Del 1 av Huibs intervju med Jack Lambert

Dr Jack Lambert en skotsk läkare som för närvarande arbetar som överläkare i infektionsmedicin på ett offentligt sjukhus i Dublin, Irland. Han har behandlat patienter med Lyme Borrelios i USA under 20 års tid och under de sista 5 åren i Irland. Han har även lyckats behandla unga kvinnor som blivit sjuka efter sin HPV vaccination, (Gardasil och Cervarix) som verkar ha stimulerat en latent borrelia infektion. Dr Lambert delar med sig av sina erfarenheter med olika tilltagande sjukdomar och ser på likheten och skillnaden på hur de betraktas och behandlas.

Dr Lambert: Jag är specialist i infektionssjukdomar och får hantera ett stort spektrum av olika infektionssjukdomar, samtidigt som jag arbetar som akademiker, forskar och undervisar vid läkarutbildningen. Under min 25-åriga karriär har jag sett många olika infektionssjukdomar hos immunosupprimerade ( med nedsatt immunsystemfunktion) patienter med HIV, Hepatit C och även de som är immunosupprimerade på grund av cancerbehandling och mottagare av transplantat. Många av de läroböcker som beskriver dessa infektioner har skrivits av mina tidigare mentorer och chefer, några av dem har nominerats för Nobels medicinpris.

De senaste åren har det stått mycket klart för mig att det finns många likheter mellan HIV, Hepatit C, transplantationsmedicin och de många komplikationer som patienter med borrelia och co-infektioner får leva med.

Miljarder investeras årligen i HIV forskning, miljarder läggs på transplantationsmedicin, men av någon orsak läggs det mycket lite pengar på borreliaforskning och sådana co-infektioner som Anaplasma, Babesia och Bartonella. Ändå kan dessa medföljande infektioner vara lika skadliga och handikappande som HIV och Hepatit var tidigare, innan vi fann läkemedel för att behandla dessa tillstånd.

Seronegativa infektioner

Mina första erfarenheter med svåra diagnoser var orsakade av de bristfälliga tekniker som fanns tillgängliga när jag studerade i Rochester, New York. Det gällde både barnmedicin och medicin för vuxna. Av en slump slutade det dessutom med att jag fick ta hand om HIV infekterade gravida kvinnor, eftersom få var villiga att ta hand om dem på den tiden. Så jag fick vårda ett flertal seropositiva mödrar, som hade fött sina barn för tidigt.

Mitt första möte inom detta område gällde seronegativa nyfödda barn som fötts av seropositiva afro-amerikanska mödrar, de vårdades initialt på avdelningen för prematura barn, men dog i hemmet efter att ha skrivits ut från sjukhuset. De dog av vad man trodde var SIDS (plötslig spädbarnsdöd). När jag läste patologernas utlåtande om dessa barn, och odlade fram HIV virus från deras blod i mitt laboratorium från blodprov som tagit post mortem (efter döden) upptäckte jag att de hade dött av HIV eftersom deras blododlingar var positiva för HIV virus. Trots det hade inga av dessa barn “vanliga” antikroppstester som var positiva. Såg man bara till de kliniska fynden (symtombilden) var de alla likadana som de barn som var HIV seropositiva.

Huvudfrågan jag ställde i min artikel var om HIV och AIDS maskerade sig som SIDS. Vi trodde det var SIDS, eftersom det uppträdde som det, och ingen hade en annan diagnos. Men såg man bakåt så var dessa barn prematura, de hade fått blod och utbytestransfusioner, de var så allvarligt nedsatta i sitt immunförsvar att de inte hade några antikroppar, och vi hade inte den teknik vi har idag när vi odlar HIV viruset.

Så jag lärde mig mycket snabbt läxan att man har nytta av ett positivt test, men rör det sig om ett barn som kommer från en högriskgrupp, som har alla tecken och kliniska fynd som pekar på HIV och AIDS, men ett negativt antikroppstest, då var min slutsats inte “oj då, de hade inte HIV och AIDS”. Den rimliga slutsatsen är i stället att våra tester inte är optimala.

Med borrelia och dessa andra vektorburna sjukdomar ser jag samma mönster. Om du har ett positivt blodprov och du har tydliga kliniska symtom på sjukdomen, ger kombinationen av dessa dig svaret, men det är ju bara allmänt sunt förnuft. Det är klinikerns arbete att lägga pusslet.

Om någon blivit fästingbiten och fått en sjukdom som liknar borrelia, vare sig den är akut eller kronisk, och testerna är negativa? Då bör du hålla fast vid de kliniska fynden och leta efter alternativa testmetoder. Eller behandla patienten även om proverna är negativa. Så gör vi när vi handskas med de flesta andra infektionssjukdomar, vi använder oss av kliniska diagnoser, eftersom proverna inte är perfekta eller kanske inte tillgängliga. Om sen patienten blir frisk av vår behandling, hävdar vi att vi lyckats med behandlingen.

Den nuvarande situationen

Jag arbetar heltid på ett offentligt sjukhus i Dublin, men jag har även möjligheten att träffa patienter privat, ofta sådana som inte önskar söka den offentliga vården av privata skäl som bekvämlighet och flexibilitet. Jag behandlar många välfungerande personer både från Irland och från utlandet, som önskar en anonym behandling eller så önskar de en alternativ åsikt eftersom de är missnöjda med andra läkares bedömningar.

Dessa patienter söker av olika skäl; resemedicin, HIV, andra STI infektioner (sexuellt överförda infektioner), men under de senaste åren har det varit en snabb ökning när det gäller antalet borreliapatienter. Särskilt de som lider av “kronisk borrelia.” På grund av mina erfarenheter från USA, anses jag vara den ende infektionsspecialisten i Irland som är villig att ta emot patienter med symtom som stämmer överens med misstänkt borrelia, trots att många av antikroppstesterna varit negativa. Dessa patienter har vägrat acceptera de “atypiska” och okända diagnoser de fått av andra specialister.

Uppvaknandet

Jag gick igenom samma uppvaknande med dessa patienter som jag tidigare gått igenom med dessa barn som dog i HIV och AIDS. När du träffar alla dessa patienter som har negativa blodprov, som fått ett tydligt fästingbett, som tidigare var friska eller reste iväg friska, kom tillbaka sjuka och ännu 12 månader senare visade upp disseminerade (uppvisande av symtom från många olika delar av kroppen), kliniska manifestationer från leder, neurologiska symtom osv, osv, då måste du ta deras sjukhistoria på allvar, undersöka och behandla dem korrekt.

Många av mina patienter har letat upp andra tester för Borrelia, som de betalat för själva. Ofta har deras standardtest (serologiskt) varit tolkat som “falskt positivt”, och då var pusslet lätt att lägga, när jag gick igenom deras sjukhistoria. De var tidigare friska, reste ut i ett område där borrelia förekom, kom tillbaka och kände sig sjuka med typiska kliniska manifestationer på borrelia. Många hade fått korttidsbehandling och blivit tillfälligt bättre och deras symtom hade därefter återkommit.

De kan ha haft neurologiska eller reumatologiska symtom och hade ofta träffat specialister i neurologi eller reumatologi och fått det jag kallar “slaskdiagnoser”: Fibromyalgi, kronisk trötthetssyndrom (ME), kroniskt smärtsyndrom (CRPS) eller en atypisk neurologisk diagnos som “atypisk MS”, “atypisk Parkinson”, “atypisk ALS”. Så det var verkligen tydligt att dessa neurologer och reumatologer inte kände till vad som orsakade deras symtom. Och det var verkligen så att de behandlingar de hade fått inte hjälpte dem, utan många gånger gjorde dem sämre.

Immunologer och hematologer träffade många av dessa patienter som faktiskt hade så låga antal vita blodkroppar att de letade efter cancer, lymfom eller liknande sjukdomar. Men man behövde bara gå igenom sjukhistorien; dessa patienter hade tidigare varit helt friska, hade plötsligt blivit sjuka, de kom från områden där Borrelia var endemiskt, de hade låga antal vita blodkroppar och de hade feber och svettningar. Det var inte bara låga antal vita blodkroppar, de hade manifestationer av en multisystem sjukdom. Vissa av de mer vidsynta specialisterna i hematologi skickade sina patienter vidare, men ändå fick ingen av dem en tanke på infektiös etiologi.

Borrelia och andra vektorburna sjukdomar syns inte på “radarskärmen” för de flesta specialister på Irland, och de är inte medvetna om komplexiteten i diagnosfrågan. De följer IDSA:s mantra att ett negativ test betyder att du inte har sjukdomen. Så förutom mitt vanliga arbete på ett offentligt sjukhus, har jag börjat arbeta med detta, och under de senaste fem åren träffat 500 patienter som jag har behandlat. Olyckligtvis har jag fått så mycket att göra att jag inte har noggrann statistik på dessa patienter, men omkring 70 % av de personer som följer mina behandlingsprotokoll läker ut. Antingen fullt ut, eller så förbättras de så mycket att de får tillbaka sina liv.

Den Irländska regeringen rapporterar några få dussin fall de senaste åren. På deras websida kan man följa övervakningen, och de registrerar bara “neuroborrelios”, så du måste hamna på ett sjukhus, och få en lumbalpunktion för att räknas. Men hur är det med alla de som blir bitna och har ospecifika manifestationer, som inte hamnar på sjukhus? Räknas de inte? Jag hävdar att många ytterligare fall missas. Vi har en bristfällig övervakning av incidensen av borrelia på Irland. Vi för inte statistik över patienter med dessa sjukdomar, så det är lätt att säga att borrelia inte förekommer på Irland. Och allt handlar inte om borrelia, det finns andra infektioner som du kan få av en fästing. Dessa andra vektorburna sjukdomar är det ingen som letar efter, verkar det som.

Det kan finnas en anledning till att mina kollegor inte känner till borrelia, men ändå förvånar det mig. Jag begriper inte varför mina kollegor citerar nationell statistik från regeringen, trots att de känner till att den inte är pålitlig. Det är i motsats till hur de agerar när det gäller Sexuellt överförbara infektioner (STI). Alla känner till att statistiken rörande STI inte heller är väl dokumenterad och registrerar i Irland, men vi vet alla att folk har sex på Irland och folk får STI. Vi vet att det finns många fler fall av herpes och genitala vårtor, och att underrapporteringen av dessa förhållanden är välkänd. Mina kollegor accepterar felen i statistiken när det gäller STI, men tänker inte på samma sätt när det gäller borrelia.

Vi har områden på Irland där borrelia är endemiskt, där det finns stora antal fästingar och människor tar bort fästingar från sina kroppar och sina husdjurs kroppar på sommaren. Men ändå tror regeringen och våra läkare inte att detta förekommer i någon större omfattning. Veterinärerna är medvetna och förstår frågan bättre på Irland än läkare. Det verkar vara “förnekelse av borrelia” i detta land, precis som i många andra länder, inkluderande de inom EU.

IDSA & ILADS

Efter min examen som specialist i infektionssjukdomar i USA 1991, blev jag medlem av IDSA. Trots att jag aldrig varit aktiv politiskt i organisationen, känner jag många läkare som har ledande ställningar inom IDSA. Många av mina tidigare chefer har varit ordförande och/eller styrelsemedlemmar i IDSA.

Innan jag flyttade till Irland brydde jag mig inte så mycket om ILADS eftersom jag aldrig kände behov av mer information om sjukdomen. Det finns mycket samlad information om andra infektionssjukdomar som IDSA ger ut, och som har varit mig till stor hjälp. IDSA har gett mig korrekt och uppdaterad kunskap om många svåra infektionssjukdomar, som HIV, Hepatit och Tuberkulos, därför förutsatte jag att de skulle leverera information med samma höga kvalitet rörande borrelia och dess co-infektioner. Men när man studerar deras dokument rörande borrelia och andra samtidiga infektioner upptäcker man ett mycket selektivt urval av studier, inte en samlande, övergripande bild av ämnet.

Jag önskar hävda att när det gäller borrelia och andra vektorburna infektioner så är det bara en mycket begränsad, jag vill hellre säga “censurerad” åsikt som lämnas. Jag tror inte ens att det finns en grundläggande förståelse bland infektionsläkare om forskningen runt borrelia och coinfektioner. Jag upptäckte att jag faktiskt måste bli medlem i ILADS, eftersom de har ansträngt sig för att verkligen studera dessa fästingburna sjukdomar mer intensivt och gått igenom den medicinska litteraturen i ämnet för att söka stöd för sitt ställningstagande att antikroppstester inte är perfekta (vilket alla känner till sedan tidigare) och att den behandling som idag rekommenderas av IDSA är alltför begränsad och inte räcker till för många patienter.

Ytterst få medlemmar av IDSA har erfarenhet av att behandla borreliapatienter i samma antal, och ofta med liknande komplexitet, som ILADS medlemmar har. Därför har jag haft stor hjälp av att lära mig av ILADS läkare och på så sätt skyndat på min inhämtning av kunskap om kronisk borrelia. Eftersom jag är en vanlig infektionsspecialist på ett vanligt sjukhus träffar jag några få borreliapatienter varje år. Men om du specialiserar dig på kronisk borrelia, kommer du att få träffa hundratals och tusentals patienter. Du lär dig av dina patienter, och ju mer du möter en viss patientgrupp, desto mer förstår du de problem som dessa patienter visar upp

Officiellt följer nästan alla IDSA:s riktlinjer, men ett allt större antal specialister i infektionsmedicin har börjat remittera patienter till mig, och ofta efter att deras patienter krävt det, när de ser att deras egen behandling misslyckas eller när de önskar en andra bedömning, eller en annan typ av provtagning. Dessa läkare börjar inse att de missar många infekterade patienter på grund av rigiditeten rörande reglerna runt provtagning, och ibland överväger de att ändra sin åsikt när de möter patienter som blir bättre på grund av längre antibiotikakurer och kombinationer av antibiotika.

Beträffande infektioner som borrelia när man inte kan odla i de flesta kliniska sammanhang, så finns det inget “före och efter” test, kliniska behandlingsresultat (symtombilden) är den bästa indikatorn på att den pågående infektionen verkligen är botad. Om symtomen återkommer när du slutar behandla, behöver du troligen behandla lite längre tid. Men läkare är rädda för att behandla borrelia alltför länge. Gäller det en prostatit, är det inga problem att behandla längre perioder, men det är ett livshotande tillstånd. Läkare är rädda för längre behandlingar eftersom IDSA:s riktlinjer säger 2-3 veckor.

Efter den behandlingen måste symtomen vara postinfektiösa, även om patienten inte alls är bättre. Och blir inte heller bättre förrän man börjar med antibiotika igen och fortsätter en längre tidsperiod. Så vem har utfärdat denna lag som förbjuder läkare att behandla längre perioder, när nu patienterna blir friskare med rekommenderad behandling? Riktlinjerna lägger fram förslag på protokoll man kan följa, och patienterna måste testas individuellt, eftersom patientcentrerad medicin är kritisk vid alla infektionssjukdomar. 

Förbryllande

Denna paradox rörande borrelia förbryllar mig. På den tiden när HIV AIDS dök upp, 1981 innan vi visste att det var HIV AIDS och vi inte hade några antikroppstest förrän 1984 och vi inte kunde odla virus förrän 1987, när vi såg att något var fel med en patient, så ställde vi upp för dem. Vi undersökte de homosexuella i New York och vi visste att deras immunsystem var skadat och att de var infekterade med alla dessa opportunistiska sjukdomar. Vi visste att det var något som vi hade missat och vi fortsatte leta tills vi fann det. Vi lade ner mycket hårt arbete, vetenskap, resurser och tänkande “utanför ramarna” för att lyckas få fram rätta diagnostiska tester och senare med läkemedel som förändrade historien beträffande HIV och AIDS.

Vi har lagt ner samma energi och tagit lika många initiativ för att evaluera, förstå och slutligen finna en optimal behandling av syfilis, tuberkulos, HIV AIDS och hepatit bland andra sjukdomar. Varför gör vi det inte med borrelia och dess co-infektioner, som påverkar en massa människor på ett tragiskt sätt, det är obegripligt för mig. När jag ser att regeringar som Australien, Norge, Frankrike and många andra Europeiska länder inklusive Nederländerna plötsligt kopierar publikationer från 2006 som författats av vissa IDSA läkare och CDC författare är det löjeväckande. Dessa riktlinjer är omoderna och inte evidensbaserade enligt min mening. Vi håller fast vid gamla traditionella synsätt även om informationen och patienterna vi har framför oss, inte passar in passar på de mallar vi har att följa.

Jämför man med andra spiroketinfektioner som syfilis, vet alla att i det akuta stadiet är blodproverna ganska pålitliga, men kan vara negativa under en “fönster-period”. Vid senare stadier av syfilis går antikroppstitrarna ner och förblir ofta negativa. Varför använder vi oss inte av samma klokskap beträffande borrelia, som är en annan spiroket, det förbryllar mig.

Hur kan man anta att dessa antikroppstester ska fungera optimalt när det gäller kroniskt sjuka patienter med nedsatt immunförsvar? Vi känner alla till att dessa infektioner söker sig in i immunsystemets celler. De förorsakar inflammationer och autoimmun respons, så det bör inte förvåna någon att dessa patienter inte har en optimal immunrespons. Vi har en otillräcklig teknologi och använder ett test som inte är 100 % sensitivt i tidiga sjukdomsstadier, när bakterierna cirkulerar i blodet i störst antal. Att sen hävda att samma test skall användas vid kronisk borrelia är helt orimligt. Precis som med syfilis och andra infektioner minskar antikroppstitrarna efter behandling och även utan behandling, så patienter med kronisk borrelia lider ännu mer när vanliga antikroppstester aldrig riktigt validerats mot den population de används på.

Kronisk borrelia?

Om du läser i stora medicinska läroböcker i mikrobiologi och böcker om infektionssjukdomar så påstår de att du inte kan finna några borreliabakterier efter 4 veckors behandling. Därför kategoriseras borrelia som “postinfektiös” efter en första behandling. Men jag återkommer till det jag förklarat tidigare: om du inte kan odla den, så känner du inte till något om dess livskraft. Du har inte ett test som är specifikt för bakterien, (odling eller PCR), som hjälper dig att testa behandlingseffekten. Hur kan du påstå att du avdödat bakterien, om du inte klarar av att odla och mäta den innan du påbörjar behandlingen?

Allt du har att tillgå som läkare när, du behandlar patienten, är din patients svar på behandlingen. Om de säger att de blir bättre av behandlingen, så tror du på dem. Och dina beslut fattar du utifrån det. Blir de inte bättre, får du som läkare välja, du kan berätta för din patient att symtomen är postinfektiösa, att bara “stå ut” och vänta på bättre tider…

Annars kan du behandla dem en längre tid och se om de blir bättre. Många sådana patienter blir bättre och blir botade. Att undanhålla behandling i denna kliniska situation, på grund av ängslan för att få problem, är att som läkare fly undan sitt patientansvar och är ett brott mot lagstiftningen om mänskliga rättigheter.

Vi som kliniker arbetar på samma sätt i vårt dagliga värv för många kliniska tillstånd. Jag behandlar patienter med diabetes som får infektioner i skelettet och jag fortsätter behandlingen i flera månader - till de kliniska symtomen försvinner och deras infektionsmarkörer går ner. Läroböckerna föreskriver inte hur länge du skall behandla, inte heller exempelvis sex veckor, då infektionen borde vara utläkt. Du skulle troligen inte heller säga “postinfektiös” efter några få veckor, när patienten fortfarande inte är bättre.

Varför vi inte klarar av att hantera samma algoritm för hur man “botar infektioner” när det gäller borrelia, som när vi hanterar många andra infektionssjukdomar, det är bortom min horisont. Särskilt när vi ser att patienterna blir bättre efter längre behandlingar än vad “riktlinjerna påbjuder” och när de åter blir sjuka av att behandlingen avslutas för snabbt. Återkommer infektionen för en patient med diabetesfot är det en misslyckad behandling, inte en postinfektiös process eller ett “postterapisyndrom”.

Riktlinjerna för en infektionsläkares arbete är att “fortsätta behandla och göra kliniska värderingar”. Naturligtvis vill vi inte behandla folk i onödan, utan följa de riktlinjer vi har för att använda antibiotika ansvarsfullt. Trots det kan vi behandla acne med antibiotika i sex månader, men vi kan inte behandla en allvarlig infektion som borrelia? Acne är bara en fråga om kosmetik, medan borrelia är en sjukdom som förändrar och invalidiserar patienternas liv.

I avsaknad av perfekta verktyg för diagnostik, och när du misstänker att patienten har sjukdomen, behandla dem då under en rimlig tidsperiod och kontrollera, och omvärdera deras svar på behandlingen. En regel i infektionsmedicinen är att om du avslutar behandlingen och patienten fortsatt är frisk, då är de botade. När de blir sämre, har infektionen kommit tillbaka, och deras återfall i infektionen behöver ännu en behandlingsomgång. Mina kollegor som arbetar som specialister i infektionssjukdomar lever efter den regeln när de handlägger de flesta andra infektioner, men inte borrelia.

De flesta borreliapatienter jag möter har kronisk borrelia, men jag försöker också få behandla människor med akuta infektioner. De är ofta felaktigt diagnostiserade med  ringorm, ospecifik rodnad eller cellulit. Jag vet att för akuta infektioner räcker oftast en kort antibiotikakur mycket bra. Men för människor som varit sjuka i 5,10 eller 20 år är denna korta behandling inte tillräcklig.

Om deras “atypiska” MS, Parkinson eller ALS verkligen hade varit MS, Parkinson eller ALS, skulle de inte bli förbättrade efter behandling för en bakteriell infektion. Ofta rör det sig om unga människor som fått diagnoser som sällan förekommer hos ungdomar och som inte svarar på läkemedel för neurologiska sjukdomar. Det är en röd flagga för mig som talar för att någonting är fel.

Det är inte så att alla som lider av dessa sjukdomar har borrelia, men jag är säker på att man missar diagnosen många gånger. Det är fel att missa en behandlingsbar sjukdom: MS är en livslång sjukdom, ALS är en dödsdom, medan borrelia är en sjukdom som är botbar och som aldrig återkommer när den behandlas korrekt. Och patienterna kan gå tillbaka till ett normalt liv med full funktion.

HOPPA PÅ TÅGET

När vi lyckats ta fram de rätta testerna för HIV och fått en fungerande behandling till stånd, då hoppade många läkare på tåget för rida på framgången, när detta visade sig vara en framkomlig väg. Men mitt eget intresse avtog då jag mest intresserade mig för verkligt tidiga upptäckter gällande infektionssjukdomar. När första delen av min karriär fokuserade på HIV, då var det bara några få människor som ännu hade begränsad kunskap, som arbetade med dessa frågor. År 2001 bytte jag fält till Hepatit C, eftersom en stor del av världens befolkning lider av det, men vi hade inga bra läkemedel på den tiden och denna sjukdom drabbade en mycket sårbar del av befolkningen. Sjukdomens allvar och påverkan på stora befolkningsgrupper motsvarade problemen med HIV.

Jag insåg att få hade problem med HIV i Irland, men många var däremot sjuka i HCV, så jag fokuserade på att studera Hepatit C. Sedan 2008, när vi utförde våra första kliniska försök med de nya läkemedlen mot HCV, har vi nu fått nya behandlingar och jobbet är klart. Det är många personer som vill hoppa på tåget när allt väl är igång. Och att börja arbeta med och använda de nyfunna kunskaperna och metoderna har förstås också sin givna plats.

Men jag tyckte det var dags att hoppa av och i stället börja leta efter nya, dåligt utredda och utmanande sjukdomar bland infektionerna. Vad kunde vara mer utmanande än borrelia? I början blev jag involverad i HIV-frågan när ingen verkade bry sig om det, särskilt inte HIV hos gravida kvinnor. Jag arbetade med Hepatit C när inte heller intresset för det var särskilt stort. Så jag såg borrelia som en möjlighet eller hellre som en utmaning just därför att det är så mycket som vi inte känner till. Så många människor är så svårt handikappade av denna sjukdom och jag har möjlighet att bidra.

Jag arbetar vid ett universitet, jag publicerar artiklar, jag undervisar vid en medicinsk högskola. Om fem år kommer vi att ha mycket bättre diagnostiska tester för borrelia, bättre kunskap och behandlingar, hundratals läkare och forskare kommer att vilja ta över arbetet, det är min förhoppning. För mig har det verkligen varit spännande att komma in på detta område då så mycket gott kan komma ut av detta, om vi bara samlar oss och slutar kriga om borrelia. Det enda resultatet av ett sådant krig är att patienterna lider och nekas erkännande för sina sjukdomar och sina symtom.

Det mest spännande är att se sina patienter bli bättre! Att se dem få bekräftat att de verkligen är sjuka, när de blivit undanskuffade av det medicinska systemet. Det är så fantastiskt, du möter de som besökt ett antal specialistläkare för sina komplexa sjukdomsbilder. De har tidigare sprungit maraton, och nu klarar de knappast av att gå på grund av kronisk smärta och får höra att de “försöker få smärtstillande utskrivet”. Men de lider verkligen av smärtor eftersom de har en inflammation i hjärnan och inflammation i sina leder, som inte fångas upp av “standardprover”.

Plötsligt anses dessa högpresterande individer vara tokiga. De flesta är frustrerade eftersom de tidigare lyckats i samhället, nu är den tiden över och det är svårt för dem att bara lägga sig ner och ge upp. Detta eftersom ingen kan räkna ut vad som är problemet med dem. Jag hävdar att om alla proverna är negativa och patienterna är sjuka, så är svaret inte “det är inget fel på dem”. Problemet är att vi inte använder rätt typ av prover eller så har vi ännu inte tagit lyckats ta fram ett fungerande test.

Dessa patienter får fel stämpel eftersom specialisterna och allmänläkarna blir trötta på dem. Jag älskar att möta dessa patienter, som vägrar att ge upp. Eller acceptera bedömningen de får vid läkarbesöken. De här patienterna är de som tänker utanför ramarna, istället för de läkare som borde ta hand om dem. Dessa patienter kommer fram med nya idéer och svar, söker sig till människor som kanske kan hjälpa dem och många av dem blir bättre som ett resultat av denna uthållighet och vägran att kasta in handduken.

För mig som läkare är det mycket givande att arbeta med dessa patienter. Jag har aldrig sett så proaktiva patienter vid några andra sjukdomstillstånd och det förundrar mig. De letar envetet och uthålligt efter att återfå sin hälsa, trots att de ständigt utsätts den medicinska professionen negativa omdömen, den yrkeskår som verkligen borde acceptera deras tillstånd, istället för att bara avskriva dem.

Det är en paradox att vi inom den medicinska yrkeskåren oftast behandlar patienter med misstänkt borrelia och dess co-infektioner utan värdighet och respekt. Att vi bara struntar i deras sjukdomsbild och avskriver dem eftersom de inte passar i våra traditionella fack för diagnoser.

Intervjun utförd av: Huib Kraaijeveld

Översättning av Kenneth Sandström

Detta är del 2 av intervjun mellan Huib och professor Lambert.

“Det är bakterierna-dummer…” Fokusera på borreliaspiroketen

Skriven av Huib

Detta är andra delen av intervjun med dr Jack Lambert, en skotsk läkare som för närvarande arbetar som överläkare i infektionsmedicin på ett offentligt sjukhus i Dublin, Irland. Han har behandlat patienter med Lyme Borrelios i USA under 20 års tid och under de sista 5 åren i irland. Han har även lyckats behandla unga kvinnor som mått dåligt efter sin HPV vaccination, som verkar ha stimulerat en latent borrelia infektion. Dr Lambert delar med sig av sina erfarenheter med olika tilltagande sjukdomar och ser på likheten och skillnaden på hur de betraktas och behandlas. Här kan du läsa del 1. “ Vi saknar perfekta tester för att sätta diagnosen borrelia”

Skillnader mellan borrelia och andra infektionssjukdomar

Det finns stigman med alla nya forskningsfält. Många människor vågade inte beröra folk med AIDS eftersom de tillhörde speciella riskgrupper som samhället inte accepterade, vare sig det rörde sexuell preferens eller ras eller socioekonomisk grupp. Men borrelia drabbar alla, rika som fattiga, men nu är det den medicinska professionen som drar sig undan.

Så på ett annat sätt är patienter med borrelia diskriminerade och stigmatiserade av en svårfångad diagnos. Eftersom symtomen på borrelia kommer och går, förekommer överallt i kroppen och saknar beskrivning i medicinska läroböcker, verkar många läkare tänka att kronisk borrelia inte existerar, blir frustrerade på patienterna och vill verkligen klassa dem med alternativa diagnoser. Sådana åtgärder leder både till diskriminering och stigmatisering av dessa patienter.

För mig betyder det att vi måste skriva nya läroböcker, där vi beskriver dessa fynd, inte komma upp med beteckningar som sätter patienterna i ett fack där de inte passar in. Eftersom de flesta patienter som lider av kronisk borrelia och de samtidiga infektioner som brukar följa behandlats av läkare som specialiserat sig på sjukdomarna, har behandlingsresultaten sällan publicerats. De är kliniker, så publikationer är inte en prioritet för dem. Läkare som behandlar borrelia borde göra ett bättre jobb för att katalogisera och göra fallbeskrivningar av sina patienter, så att de kommer in i den medicinska litteraturen.

Det är å andra sidan så att IDSA:s läkare har så mycket inflytande på den akademiska världen, och trots att de har träffat så mycket färre patienter med borrelia, så har de inga problem med att få publicerat sina åsikter i den medicinska litteraturen. Intressant nog försökte jag publicera en översikt om borrelia och andra vektorburna sjukdomar där jag tog upp frågor om hur man sätter diagnos och schismen mellan IDSA och ILADS läkare, bara en skrift där jag positionerar mig för att stimulera till nytänkande.

Det var en “inbjudan” jag vill av en tidskrift där jag framgångsrikt publicerat översikter om HIV och Hepatit vid tidigare tillfällen. Titeln var “Borrelia och Co-infektioner.: en internationell översikt.” De fem referenterna svarade beskt och var inte på något sätt hjälpsamma, helt olika det bemötande jag fått tidigare som feedback på tidigare publikationer jag lämnat in. Det var en ögonöppnare för mig.

Kommentarerna var som följer: “Den huvudsakliga drivkraften i detta manuskript är åsikter och inte fakta och en kritisk översikt.” “Bortsett från genomgången av epidemiologin, de kliniska manifestationerna och den historiska berättelsen om Lyme borrelios, är de fakta som framförs selektiva tolkningar och representerar inte det litteraturen står för”. “Författarna förefallerer i sina bedömningar ge samma om inte större trovärdighet åt udda grupper som the International Lyme and Associated Diseases (ILADS) och the German Borreliosis Society som de ger till etablerade professionella medicinska sammanslutningar, the Infectious Diseases Society of America (och i dess förlängning andra mångåriga professionella föreningar som representerar neurologer, reumatologer, pediatriker bland andra i Nordamerika och Europa)”

Denna typ av kommentarer från “oberoende” granskare öppnade verkligen mina ögon. Det väcker de frågor jag har: Varför ses dessa sjukdomar på ett så annat sätt och varför är dessa granskare så arga?

Mödosam kamp

Jag är samtidigt ganska förvånad över att det lagts ner så lite ansträngningar och energi på att förstå den komplexa interaktionen mellan infektion, inflammation och autoimmunitet som verkar förekomma vid dessa tillstånd, betänk att sjukdomen identifierades på 1970 talet och att vi redan har bra vetenskapliga teknologier för att göra banbrytande upptäckter beträffande andra infektionssjukdomar.

När immunsystemet blir svagare och svagare, och dessa fynd är tydliga med den erfarenhet jag fått av att behandlat så många patienter med dessa infektioner, så blir patienterna mer och mer mottagliga för nya infektioner, och löper större risk att reaktivera kroniska latenta infektioner som de ådragit sig många år tidigare.

Det finns mycket litteratur som beskriver detta fenomen med patienter som lider a andra immunbristtillstånd, HIV/AIDS, transplantationspatienter som får behandling med immunsupprimerande läkemedel, och motsvarande andra tillstånd. Medan läkare är väl insatta i dessa andra sjukdomar, accepterar de inte att borrelia patienterna med borrelios får en multi-system sjukdom och de verkar svara inte enbart på behandling med antibiotika, men även en serie interventioner för att stärka deras immunsystem och minska inflammationen. Olyckligtvis är mekanismen bakom hur dessa “icke traditionella” behandlingsmetoder dåligt studerad och inte bra dokumenterad i den medicinska litteraturen, men de fungerar. 

Det är en mödosam kamp att behandla dessa sjukdomar som är dåligt belysta och mycket tydligt politiserade, men det är en strid som är värd att kämpa. Jag försöker hålla mig utanför politiken så mycket som möjligt, och försöker bara få mina patienter att må bättre, och att föra kunskapen vidare. Men jag har aldrig tidigare bevittnat att man stryper tillgången till vård och behandlingsval på ett liknande sätt eller de attacker som sker mot mina kollegor rörande andra sjukdomar.

Jag kallar “Lyme Wars” för “Lyme Paradox”: det stämmer bara inte. Varför skulle läkare och samhälle arbeta så helt utan medlidande? Det finns teorier om vad den bakomliggande orsaken är, och de läggs fram i nyligen framställda stämningar mot CDC, IDSA läkare och försäkringsbolag. Allt jag kan säga är att det förbryllar mig och gör mig besviken.

Det jag hoppas på är att mina patienter blir friska, sen kan de ta del i “Lyme Wars”, och kämpa för bättre tilldelning av resurser, kunskap och utbildning. Eller helt lungt gå tillbaka till sina liv och vara goda föräldrar, idrottare eller entreprenörer, fortsätta med sina liv som de var innan de hade oturen att stöta på en fästing, genom att vara på fel plats vid fel tillfälle.

Skador av HPV vaccin

Jag blev tillfrågad av en Irländsk grupp som kallas “REGRET”, som bildades av en grupp föräldrar efter att deras tonårsdöttrar blev allvarligt sjuka efter sin HBV vaccination, om jag kunde hjälpa dem. Vissa av dessa 1+-12 år gamla flickor blev riktigt sjuka efter sin vaccination, medan andra visade tecken på kroniska sjukdomar som ME, Fibromyalgi och olika neurologiska sjukdomar flera år efteråt. De såg bakåt och ansåg att orsaken var själva vaccinet.

Flera av dessa familjer sökte mig och jag började misstänka vad som skett. Jag tog ett steg tillbaka och ställde mig frågan “Vad ställer vacciner till med?” Vacciner stimulerar immunsystemet, oavsett vilken sjukdom det gäller. Jag har även sett reaktivering av infektioner som stått på immunosuppressiva läkemedel, patienter som utsatts för större trauma och stress, och patienter som utvecklat immunosuppressiva sjukdomar (dvs virussjukdomar, Chlamydia pneumoniae, mykoplasma pneumonia) som hade orsakad reaktivering av tidigare sovande infektioner.

Jag fann att denna selekterade grupp av flickor ofta hade låga lymfocyter, avvikande lymfocytmarkörer och bevis på latenta eller subkliniska tidigare Borreliainfektioner eller andra vektorburna infektioner, som hade aktiverats av vaccinet. Det viktigaste var att de tillfrisknade efter antibiotikabehandling. Dessa flickor hade haft invalidiserande sjukdomar i åratal och fått besked om att de led av “kronisk trötthet” och fick råd att följa “kronisk trötthets”protokoll’.  Jag drömmer om att bättre förstå varför de blev friska igen, men jag tror att det var antibiotikan som botade dera borrelia och andra samtidiga infektioner.

Det skall tilläggas att jag även sett patienter rapportera samma sjukdomsförlopp för sina barn efter MMR vaccin samt vuxna som fått hälsoproblem efter en serie “resevacciner”. Så min känsla är att teorin om att man uppreglerar infektioner efter någon sorts “störning av immunsystemet” är en vettig hypotes. När jag undersökte dessa patienter närmare, befanns även de ha en underliggande borrelia och andra samtidigt förekommande kroniska infektioner, som svarade på antibiotikabehandling.

Vacciner är verkligen viktiga för barn och för världshälsan, men baserat på mina kliniska observationer, så drabbas ett litet antal patienter som fått vacciner, och vi borde studera dessa patienter, i stället för att diagnostisera dem som “psykfall” eller stämpla dem som “kroniskt trötta” eller fibromyalgi.

Det faktum att du inte kan identifiera orsaken betyder inte att det är något fel på patienten. Kanske har du inte letat tillräckligt, eller så har vi ännu inte teknologin för att ställa rätt diagnos. Jag tror sådana diagnos fack enbart alienerar patienterna och deras familjer, och de hjälper verkligen ingen.

Min åsikt är att man finner många likheter med HIV; infektion, inflammation, immunitet spelar alla sin roll. Borrelia dödar dig inte lika fort som HIV gjorde tidigare, men det finns riktigt många likheter. Borrelia kan döda dig sakta genom att progressivt slita ner patienterna och deras immunsystem och deras psykiska motståndskraft att motstå infektionen och det avståndstagande de möter från de medicinska vårdgivarna.

WHO

Nyligen fick jag möjligheten att gå igenom det arbete som “Ad Hoc Committee on Health Equity in Borreliosis ICD11 Codes” utfört, när de lade fram en dossier till WHO och delgav dem 260 referenser från faktagranskade artiklar, och bad dem om att hantera borrelia efter samma villkor som syfilis, i sin rapport   ‘Updating ICD Lyme Borreliosis codes’.   

Gällande andra infektioner som Leptospiros infektion, som orsakas av en bakterie som ofta utsöndras i råttors urin, är det känt att alla kroppens organ kan påverkas. Det är en bakterie som tränger sig in i blodet, den kan gå in i hjärnan, i ögonen, levern, njuren hjärtat. Det är därför infektionssjukdomar ofta kallas multisystem sjukdomar; de kan skada olika delar av kroppen, beroende på hur de sprider sig.

Det finns väl beskrivna medicinska sjukdomar, där Leptospiros bara är en i mängden. Det är en zoonos, och smittar från djur till människa, går in i kroppen, följer blodflödet och påverkar kroppens vävnader. Den är väl undersökt och vi förstår alla de olika kliniska manifestationer denna infektion har, men vi har även laboratorie teknik som hjälper oss med att ställa diagnosen.

Varför kan vi inte applicera samma vetenskap på borrelia som vi inte förstår oss på. Och varför kan vi inte inkludera alla de medicinska sjukdomar som vi vet att borrelia kan orsaka, presenterade i de 260 referenser som ad Hoc Commetteen lagt fram, och få dem representerade i ICD koderna, det förbryllar mig. Med dessa koder kunde vi bättre förstå omfattningen av borrelia och dess komplikationer världen över. Utan dessa koder, kan borrelia inte katalogiseras, dess världsvida betydelse inte förstås, och den kan inte få de resurser eller finansiering, eller bidrag till vård.

“Det är viruset, dumhuvud”

För många år sen när vi ännu inte begrep oss på HIV riktigt bra, och det inte fanns några bra antivirala behandlingar, förekom det aktiva ansträngningar i NIH att förespråka immunmodulation för HIV. Meningen var att stärka immunsystemet hos patienterna, så de bättre skulle kunna kämpa mot HIV virus. Tanken var att ge HIV positiva människor ett vaccin mot HIV för att stimulera deras immunsystem.

Detta var bara en teori som vetenskapsmännen i NIH förespråkade. Dessa försök fungerade inte i verkligheten. När framgångsrika och kraftiga antivirala medel mot HIV blev tillgängliga, blev viruset undanträngt, gick in i vilofas, slutade upp med att  skada de lymfocyter som var infekterade av HIV, CD 4 cellerna och patienternas immunsystem tillfrisknade. Resultatet var att deras immunsystem blev “normalt” igen, och de blev av med alla de opportunistiska infektioner vi brukade observera.

Det var rätt väg att gå, reparera immunsystemet genom att slå ut infektionen. Därefter lugnade inflammationen ner sig och autoimmuniteten minskade, och patienternas immunsystem orkade kämpa striderna igen.

Jag minns när ledaren för USA:s National Institute of Health ställde sig upp och sade “Det är ju viruset, dumhuvud! Vi måste fokusera på viruset, behandla och överraska viruset så det inte skadar patientens vävnader och deras immunsystem.”

Vi har idag en mycket primitiv förståelse av Borrelia och dess samtidiga infektioner. Detta är vad jag ibland önskar göra. Borrelia är en bakterie, en spiroket. Den kommer in i din kropp och orsakar alla möjliga skador. Immunologiska skador, inflammatoriska skador. 

“Men det är ju bakterien. Dummer.”

Vi bör inte kalla det för kronisk trötthet eller MUS när vi vet att det orsakas av en bakterie. Och bakterien är svårodlad. När immunsystemet angriper bakterien orsakar den all denna inflammation. Immunsystemet börjar slitas ut. Men när man behandlar många av dessa patienter med “slaskdiagnoser” blir de bättre av antibiotika.

Antibiotika motverkar bakterier, antivirala läkemedel arbetar mot virus. Så när jag behandlar någon med antibiotika och de blir friskare, är min slutsats att det är en effekt på bakterien (trots att många tvivlare säger att antibiotika har en “immunologisk effekt”)

Så jag säger till tvivlarna “Det är bakterien, dummer” och letar bättre diagnostiska metoder för att identifiera dessa bakterier. Säg inte till patienterna att det är “post-infektiöst “ bara för att du inte lyckas odla bakterierna innan du behandlar, och inte heller lyckas odla dem under eller efter behandling.

Naturligtvis är det inte så att alla med “slaskdiagnoser” har en underliggande infektion, men de flesta av de patienterna har inte ens fått en tanke ägnad åt möjligheten att det kan vara en infektion.

Som specialist i infektionssjukdomar, säger jag ofta att “alla medicinska sjukdomar är en infektion som väntar på att bli upptäckt”. Många upptäckter, inklusive upptäckten av Helicobakter pylori som orsaken till magsår, stöder den åsikten.

Jag är förbryllad

Alla verkar ha mycket starka åsikter i denna fråga, ett område där man inte investerat i särskilt mycket forskning och även investerat för lite i vänlighet och medlidande. Varför patienterna kan lämnas odiagnostiserade, feldiagnostiserade och inte får ekonomisk ersättning för sin antibiotikabehandling, ner den kliniska bilden passar, det förbryllar mig.

Varför den medicinska världen är så ilsken förbryllar mig också. De är arga på varandra och arga på patienterna. Det förbryllar mig att CDC och IDSA håller fast vid gamla diagnostiska metoder och inte tar till sig nya teknologier. Ny teknik används för att diagnosticera tuberkulos, men samma teknologi förklaras oduglig när den används på borrelia (det gäller Elispot tester). Och varför håller de fast vid sina riktlinjer för behandling, och försöker med rigida metoder genomdriva att de efterlevs.

Evidensbaserad medicin, patientcentrerad medicin, all den jargong som brukar användas duger plötsligt inte vid dessa sjukdomar. The Institute of Medicine har gått igenom IDSA:s riktlinjer och har anmärkningar, men flera år senare “spelar orkestern” utan att ändra en enda not. Troligen måste vi kritiskt granska alla artiklar som skrivits om ämnet, och inte bara plocka russinen ur kakan de som stöder våra åsikter. Och varför borde vi i det medicinska verksamhetsfältet vara så polariserade över huvud taget, allt det gör är att skada patienterna.

De enda som verkligen har rätt att vara arga, är de patienter som fått fel diagnos och inte får rätt behandling i rätt tid. Och om de lyckas bli friskare med “alternativmedicinska metoder” får de veta att “det var fel i skallen”, och att det medicinskt sett aldrig funnits några problem eftersom proverna är negativa och det är “post-infektiöst.” Troligen var det “fel i skallen”, eftersom hjärnan är en av de platser borreliabakterien brukar söka sig till!

Det är bara så förbryllande för mig att yrkesmän som praktiserar läkekonst inte är mer villiga att tänka utanför ramarna, när de inte har goda alternativ eller rimliga förklaringar till patientens tillstånd. Vi måste börja arbeta tillsammans för att lösa detta tillsammans.

Bättre vetenskap, bättre patientcentrerad personorienterad medicin, lite mer medmänsklighet.

Dr Jack Lambert

Intervjuare Huib Kraaijeveld

Översättare  Kenneth Sandström, medlem av ad Hoc committee for Health Equity in ICD11 Borreliosis Codes

Dags att berätta en bättre berättelse

Written by Huib

Vi lever alla i berättelser. Berättelser vi berättar för oss själva och varandra. Men vad sker om vi berättar en falsk berättelse? En historia där miljontals människor plötsligt kan försvinna? Den nuvarande berättelsen om Borrelios - som kallas för 'senaste modesjukdomen för unga kvinnor' av några - är en berättelse som består av missförstånd, förenklingar, bias för kön och erkännande. Utgångspunkten för denna artikel är att utifrån ett socialt perspektiv visa att detta leder till en institutionaliserad 'gängvåldtäkt'. Denna artikel skrevs för websidan Lyme Basics som en gästartikel, för att läsas under ditt jullov och som en inspiration att berätta en bättre historia under 2018.

Introduktion: Professionell bakgrund och relation till ämnet Lyme Borrelios

Jag är utbildad till socialpsykolog vid  Amsterdams universitet, och blev intresserad i hur missuppfattningar och förenklingar ibland kan leda till onödiga  sociala konsekvenser. Min första bok var en analys av de paradoxala konsekvenserna av det internationella ‘Kriget mot droger’ och visade hur det kriget i verkligheten ledde till ökad försäljning och bruk av droger, till kriminalisering  och hur man skapade den största (privatiserade) fängelsepopulationen i modern historia. Det ledde även till en ond cirkel där man skapade stereotyper av ekonomiskt känsliga grupper som den  Afro-Amerikanska befolkningen. Det som  chockade mig mest, var att amerikanska barn uppmanades i skolan att rapportera sina egna ‘missbrukande’ föräldrar. Dessa föräldrar blev kvar i fängelse för resten av livet, medan staten behöll äganderätten av deras barn, och kunde expandera sin verksamhet med program för fosterföräldrar. Man kunde även benämna detta ‘mass manipulation’; förklätt under titeln ‘skydda allmänheten’.

Detta ledde mig fram till min första erfarenhet i processen hur man resonerar på hög nivå i en regering. Publikationen av den boken, det är nu 22 år sen, ledde till en inbjudan att möta en äldre tjänsteman på det holländska ministeriet som hade ansvar för den nationella drogpolitiken, som av andra länder ansågs vara liberal och framåttänkande. Han gratulerade mig till min analys av paradoxen, men berättade rätt upp och ner att vi inte kunde ändra politik i alla fall, eftersom “folk är alltför dumma”. När jag ställde motfrågan om inte folk hölls ovetande genom den policyn, blev jag vänligt uppmanad att lämna mötet. Den erfarenheter ökade inte min tro på en regerings möjligheter att lösa komplexa frågor eller min förmåga att direkt kunna påverka den sortens tankemönster. Den delen av min analys visade hur de grupper som ledde ‘kriget’ hade direkta fördelar av att det pågick i evigheter.

Senare skaffade jag mig utbildning för affärsvärlden och specialiserade mig på ‘mjuka ämnen’, som förståelsen av komplex social dynamik i hierarkiska strukturer, hur man ‘tänker med hela hjärnan’, i hur man löser  icke-linjära problem och hur man skapar framväxande strategier i situationer som är alltför komplexa för att tillåta en rak väg fram. Allt detta har visat sig vara mycket användbart i ‘borreliasfären’. Jag snubblade över borreliosen på samma sätt som nästan alla andra människor gör. För tio år sen läste jag av en slump en artikel om borrelia och upptäckte att den öppnade mina ögon. Jag bestämde mig för att genomföra prover för den. Den främsta orsaken var att jag ville undersöka om ‘borrelia’ kunde förklara en massa konstiga hälsoproblem jag hade - inkluderande att jag var rullstolsbunden i min ungdom. Det gjorde det. Jag blev botad genom ‘alternativa’ behandlingar och bestämde mig för att göra något åt en situation som verkade påverka alltför många människor.

Borrelialabyrinten

Med min professionella bakgrund och mitt personliga  intresse för mass manipulation, kände jag snart igen ett mönster. Jag upptäckte en dold värld som människor ofta beskriver som ett ‘parallellt universum’, en skuggvärld eller helt enkelt ‘borreliahelvetet’. En värld som består både av ett desperat sökande efter svar (‘lider jag av det?’, ‘hur tar jag reda på det?’, ‘vad gör jag för att bli frisk?’, ‘hur blir detta erkänt?’) som av stigmatisering, missförstånd och social isolering. En värld där de som befinner sig i `botten’ av systemet - de oskyddade - hade svårt att hitta ett  språk som kunde förmedla det de gick igenom till den omgivande världen.  En värld där livet upplevs på ett sätt som många jämför med att leva i ett  osynligt koncentrationsläger.

För mig är det en värld av både dold skräck, förnedrande fattigdom, desperation och isolering såväl som mod, skönhet, altruism and heroiska handlingar. En dold värld gömd bakom fasaden (de flesta borrelia patienter ser ‘för friska ut för att kunna vara sjuka’), fördomar om kön och en allmän oförmåga i samhället att hantera allvaret med denna dolda globala epidemi och dess konsekvenser. Jag såg människor annonsera sitt eget självmord för det holländska parlamentet i hopp om att andra skulle besparas samma grymma öde. Den politiska responsen var att tillsätta ett ‘expert center’ - sju år senare - bemannat av samma människor som verkar vara totalt opassande för att lösa problemet, eftersom deras politiska ståndpunkt var att  “Det är svårt att bli smittad, lätt att bota och det blir nästan aldrig en kronisk sjukdom”.

Så från ett social-psykologiskt och utbildningsmässigt perspektiv, fanns det tillräckliga utmaningar att ta itu med. Jag såg dokumentären ‘Under Our Skin’, började utforska litteraturen och föreläsningar som var tillgängliga “on line” av trovärdiga forskare, började lyssna på många människor - både patienter, deras vårdgivare och de yrkesmän som försökte hjälpa dem - och fann en dold krigszon. Det som föreföll vara ett medicinskt-vetenskapligt problem för de flesta som inte är insatta i problemet, är något helt annat för mig. För mig är “Lyme Land” en dold krigszon där människor upplever det ena tanketvånget eller  ‘mentala övergreppet’ efter det andra.

“Sök vård”

Mitt intryck är att människor först börjar tänka på hälsan och sjukvården (eller vårdmarknaden) först när de är tvungna. De betalar bara skatt och sjukvårdsförsäkringar, litar på att deras regering kommer att ordna allt till det bästa, att vetenskapen skall göra framsteg och hoppas att de inte blir sjuka.  De kan ha hört något på TV eller Facebook om fästingar eller borrelia, men det har inte riktigt gått in eftersom det inte är relevant i deras liv. De som är vakna kanske köper lite insektsmedel eller fästingborttagare, för att minska risken att bli smittad. Men varför skall man ägna timmar, dagar eller veckor för att läsa om saken?

Det första system folk möter när de plötsligt blivit fästingbitna eller har ‘vaga hälsoproblem', som efter en sökning på internet visar på en möjlig koppling till borrelia, är sjukvården. Grindvakten är allmänläkarna. Folk antar att dessa primärvårdsläkare har användbar praktisk kunskap och känner till de senaste vetenskapliga upptäckterna, och att de har hjälp av riktlinjer som gör att de kan utföra sitt arbete på bästa sätt. Detta kan gälla andra sjukdomar, men så är inte fallet med borrelia. 

Inte sett någon fästing? Infektion med borrelia är omöjlig. Fästingen satt inte där i tre dagar? Infektion med borrelia är inte möjlig. Fästingbett på en plats eller ett land som är ‘icke endemiskt’? Borreliainfektion är omöjlig att få. Ingen EM ring? Infektion är omöjlig. EM ring? Det kan vara ringorm. En tydlig  EM? Vi kan vänta några månader och se om det blir symptom. Ett svårbedömt blodprov? Det är säkert inte Borrelia. Ett positivt test resultat? Det är troligen ‘falskt positivt’.

Du kan vara en av de ‘få utvalda’ som får ett fästingbett, en tydlig EM ring, ett positivt blodprov och har symtom som överensstämmer med den 40 år gamla lärobokens beskrivning. Odds för det är låga. Men om det är så, är din behandling över efter 28 dagar, eftersom ‘riktlinjerna säger det’. Är du fortfarande sjuk efter behandlingen? Det måste vara ‘post-infektiöst’, stress, hypokondri, en ‘konversionshysteri’ eller MUS (‘Medically Unexplained Symptoms’). Och så vidare. Om din allmänläkare fortfarande vill fortsätta behandla dig, eftersom du fortfarande inte klarar av att gå ur sängen, är förlamad, på väg att förlora synden eller har outhärdlig smärta, riskerar allmänläkaren att förlora sin legitimation.  Samtidigt är det tillåtet att behandla kosmetiska problem som acne i ett år med samma antibiotika.

Så remitteras du till en specialist, vilken baseras på dina mest framträdande symtom, för att kunna placeras i det diagnosfack som passar bäst. Hjärndimma eller minnesförlust? Alzheimer. Darrningar? Parkinson. Smärta? Fibromyalgia eller CRPS. Sämre muskelfunktion? MS eller ALS. Ledsmärta? Reumatoid arthrit. Trött? ME/CFS eller lat. Problem med tarmarna? Lupus. Panik eller ångest attacker? Psykiatri. Så många  migrerande symtom att det börjar bli besvärande, tar för mycket tid eller är förvirrande för den upptagne specialisten? MUS, ’Konversionshysteri’, ‘Munchausen’, hypokondri, ‘funktionella rubbningar’, 'Ångest och affektivt rubbning av kropp och själ’ or ‘Bodily Distress Syndrome’. De senare syndromen är alla ‘MUS återupptäckta’, after att MUS uteslöts eftersom det var ett ogiltigt koncept som inte fick vara med i DSM V för “the American Psychiatric Association”.

Man kan lägga fram argumentet att dessa personer verkligen inte är feldiagnostiserade. De har helt enkelt fått diagnosen ‘idiopatisk’ utan att man visat på orsakssamband till varför människor får dessa symptom. Idiopatiska diagnoser har följande gemensamma nämnare: “satta efter en klinisk värdering utan konklusiva testresultat, okänd orsak och ingen effektiv behandling tillgänglig”. Din förväntade livslängd och livskvalitet faller lika fort som när du släpper en sten. Lycka till.

Bli tagen på allvar

Så, där är du fast. Officiellt kan du inte ha borrelia. Den anses vara ovanlig, mild, själv-läkande eller “fästingarna i vårt land biter bara turister”. Eftersom riktlinjerna och regeringens statistik säger nej och ingen läkare inom systemet vågar behandla dig av rädsla för att mista möjligheten att praktisera medicin.  Men om du söker dig andra vägar för att bli bättre, finns det flera andra system som lurar i skuggorna. Nästa är medierna.

Efter som du är ovillig att acceptera dessa ‘slaskdiagnoser’ (som en specialist i infektionssjukdomar nyligen kallade dem i en intervju), så kan du rulla runt och dö sakta, för nu har du bara ett val kvar: försöka hitta en väg i den så kallade  “alternativa marknaden”. Denna etikett täcker ett brett fält: från privata läkare som väljer att fästa större uppmärksamhet på behandlingssvar än riktlinjer och de restriktioner försäkringsbolagen försöker tvinga på dem, till alla slags behandlingsapparater, metoder och örter utanför den farmaceutiska industrin. Detta breda fält av behandlingsmöjligheter och filosofier attackeras som en homogen enhet av de flesta media and medicinska övervakande organisationer som ‘kvacksalveri’.

Till min egen förvåning går fortfarande många människor på “ Big Pharmas” marknadsstrategier för att göra sig kvitt alla medtävlare. Det är lätt att känna igen dess strategi. Om en osteopat missar en hjärntumör, klassas hela yrkesgruppen som ‘farlig’, men om en rättsmedicinare finner att 20,000 människor dör varje år av medicinska misstag på landstingens sjukhus, ignoreras det. Många av dessa så kallade alternativ baseras på urgammal visdom och har “peer-reviewed” (faktagranskade) studier som stöder deras validitet. Min egen erfarenhet av dem är mycket mer positiv än med vanlig hälso och sjukvård. Allt som betyder något för mig: Patientcentrering, tid avsatt för besöken, behandlingsresultat, värde för pengarna, informerat samtycke, patient-centrerad vård och innovativt tänkande.

Det första system som troligen dyker upp är din försäkring (kostnader för sjukvård, sjukpenning eller begravning) som kommer att göra allt för att slippa ansvar för att ersätta dig för någonting överhuvud taget. Det mest störande exemplet jag mött är en sörjande fader som tvingades betala kostnaderna för sonens begravning, efter att han  begått självmord. Varför? “Borrelia var inget giltigt skäl för att begå självmord”. Försäkringsbolagen använder rutinmässigt frasen ‘inte medicinskt nödvändigt’ när de försvarar sin vägran att betala för behandlingen, men de betalar för en dödlig injektion när människor är så sjuka och handikappade att de önskar få avsluta sitt liv. En sökning på internet ger mellan  2 och 3 millioner träffar för “crowdfunding” kampanjer för långtidsbehandling mot Borrelia, som försäkringsbolagen vägrar att ersätta.

När du söker ersättning för förlust av arbetsförmåga, eftersom du inte längre kan klara av ditt arbete, måste lägga ner ditt företag, eller måste ansöka om konkurs eftersom dina besparingar är uttömda när du betalt de höga kostnaderna för behandlingen möts  du av beskedet. “Enligt riktlinjerna är borrelia inte en giltig orsak till arbetsoförmåga.” Om du inte följer anvisningarna, utesluts du ur försäkringssystemet helt och hållet. Dessa ‘åtstramningar’ har redan producerat en okänd dold fattigdom och man beräknar  upp till 30,000 dödsfall bara i UK (Storbritannien). 

Om ditt barn blir sjukt, är där ännu en institution som väntar på att få ‘hjälpa’ dig: Barnavårdsnämndena (CPS). I utbildningsmaterial som används i Holland (Dutch CPS) för lärare, läkare, tandläkare och andra yrkesgrupper som är involverade, kan man läsa:  “Om barnet har en alternativ borrelios diagnos, tänk ALLTID på PCF, som är en allvarlig form av barnmisshandel”. PCF (Paediatric Condition Falsification) är en lika nonsens diagnos som ‘MUS’, när frånvaron av en säker medicinsk orsak används för att lagligt skuldbelägga patienten eller föräldern. I detta fall kan de rättsliga konsekvenserna bli att du anklagas för ‘barnmisshandel’ och även för ‘dråp’ och kommer troligen att förlora vårdnaden av ditt barn, som därefter vackert placeras i ett somatiskt diagnosfack och kommer att felbehandlas i enlighet med det.

Man kan argumentera för att dessa institutioner följer sin egen logik  som att maximera sin profit, få den största publiken för TV - annonser, följa lagar, försöka hålla sig inom sina budgetramar eller försäkra sig om nästa års budget. Men ett tragiskt resultat av denna institutionaliserade kedja av övergrepp är att patienterna förlorar stödet från sitt eget sociala nätverk när de behöver det som mest. Det är därför många människor hellre önskar sig ett liv med sjukdomar som innebär en dödsdom som exempelvis MS eller till och med ALS, där de åtminstone får sympati och finansiellt stöd från sina vänner och släktingar. Har du borrelia och försöker få din berättelse återgiven i TV, är oddsen stora att de blir förvrängda och sönderklippta på ett sådant sätt, att din kvarstående sociala trovärdighet och finansiella stöd försvinner. Dessa sista droppar får alltför ofta bägaren att flöda över. Suicid är nu enligt mångas förmenande den  vanligaste dödsorsaken bland borreliapatienter.

Det är därför min vän och expert på globala människorättsfrågor Jenna Luche-Thayer beskriver sättet borrelia patienter behandlas på som institutionaliserad gängvåldtäkt. Jag möter ofta människor som skriker att de vill bli tagna på allvar, men på sätt och vis har de redan blivit ‘allvarligt tagna’. Det har skett genom just de institutioner och professionella grupper som hävdar att de ‘skyddar dem’ och som har mandat att göra det som faller dem in.

Arvet från Freud

Det verkar som bias om kön också spelar en roll i varje sväng denna labyrint har. För att citera en nyligen publicerad artikel från en tidigare ordförande i den holländska ‘Anti Quack unionen’, tidigare verksam som gynekolog: "Den vanligaste modesjukdomen för tillfället är utan tvekan kronisk borrelia, eller i neutrala termer  'persisterande symtom efter behandling'. Kvackare flockas runt detta syndrom, och eftersom dessa patienter egentligen har  MUS, finns det ingen behandling att erbjuda, medan patienterna med sina subjektiva klagomål (trötthet, humörsvängningar, yrsel, huvudvärk, etc.) desperat letar efter läkare som accepterar att det är en fysisk sjukdom och bara är alltför lyckliga att ta hand om dessa beklagansvärda offer, särskilt unga kvinnor.”

I ett TED talk av Jen Brea, som gjort den nya filmen ‘Unrest’ där den dystra livskvaliteten för miljontals ME patienter porträtteras, beskrivs hur växande sjukdomar som MS, ME och Lupus angriper kvinnor oftare än män, upp till 90%. Det verkar få liv i det frö som Freud planterade för länge sen: en tendens att bortförklara den inkompetens den medicinska professionen har att medger att de inte är allvetande genom att lägga skulden på det omedvetna psyket hos deras kvinnliga offer. Freud’s uppfinning av ‘hysteri’ fick helt enkelt ett nytt namn som ‘konversionssyndrom’ 1980. Redan när jag studerade psykologi för 25 år sedan ansågs Freud  i huvudsak vara kuriosa, en historisk relik. Ändå anses hans sexistiska antaganden fortfarande vara ‘evidensbaserad vetenskap' av alltför många människor i de medicinska och byråkratiska professionerna. Exempelvis är ’Munchausen by Proxy’ (MbP), det verkligt sällsynta psykiatriska tillståndet där rubbade föräldrar injicerar gift i sina barn sägs  “existera huvudsakligen hos mödrar”. Verkligen?

Enligt psykiatrikern Sherr, är detta inte något annat än en modern variant av forna tiders häxjakt. En Brittisk läkare lyckade fängsla hundratals mödrar till sjuka barn i sin jakt på MbP, innan han blev ertappad med att hitta på bevis som skulle fälla, och därför tvingades gå i för tidig pension. Trots det så är anklagelser om MpB något som ökar i antal allt mer, med det gör inte den verkliga sjukdomen. Enligt den erkände psykiatrikern Bransfield, som såg ett fall av verklig  MbP under sin fyrtioåriga karriär: "åsiktsskillnader rörande diagnos och / eller behandling inom medicinen är vanliga. Men när organisationer som förespråkar en viss åsikt i medicinska frågor anklagar dem med avvikande mening för att skapa påhittade sjukdomar (Munchausen’s or Munchausen’s by proxy), missbrukar de diagnoskriterierna, staten som myndighet och kryphål i lagtexterna. En korrekt diagnos av fiktiv sjukdom kräver bevis av aktuell planering, som att injicera en giftig substans för att framkalla sjukdom.  En falsk anklagelsen om att föräldrar skapar en påhittad sjukdom när det i stället rör sig om skilda ställningstaganden i medicinska frågor, konstituerar en aktuell påhittad och planerad diagnos av en påhittad diagnos och är en organiserad och institutionaliserad form av barnmisshandel.”

Denna stereotypiska beskrivning av mödrar till sjuka barn är även väl beskriven i en artikel publicerad 2007 article av den mediska forsknings journalisten Weintraub. En holländsk organisation hjälpte dessa föräldrar att bli  nyhetsstoff på rikstäckande TV-program om hur dussintals holländska föräldrar till barn med borrelia falskt anklagats för att ha MbP av läkare från CPS och andra program som visar hur dessa läkare försöker få doktorsexamen i ämnet och helt enkelt hittar på fällande bevis mot föräldrarna. Du kan lyssna på en annan expert, en pensionerad professor i pediatrik berätta att han bara stötte på denna ovanliga sjukdom vid tre tillfällen under sina fyrtio yrkesverksamma år. Nyligen rapporterade BBC  att ett chockerande antal av 5,000 engelska föräldrar- nästan alla mödrar -till barn med ME diagnos nu misstänkt för att åter ha ‘Munchausen by Proxy’. I Danmark, blir barnen dessutom inlåsta i mentalsjukhus och motsvarande institutioner. Den psykiatriker som höll denna flicka med ME inlåst i tre års tid, utan att ha lyckats uppnå någon förbättring i hennes hälsotillståndet heter  Per Fink. Han är även uppfinnaren till begreppet ‘Bodily Distress Syndrome’, som han hävdar skall behandlas med ‘lämplig bekräftelse’. Han fick en  belöning för det. När väl MUS eller ett liknande ‘syndrom’ hamnat i din journal, kommer försäkringsbolagen försöka använda den för att neka dig täckning för alla sorters behandling. Nu när tendensen att ‘somatisera’ sjukdomar börjat bli så normal att i ett barnsjukhus i New York ordinerades en förlamad ung flicka att kastas på ett betonggolv för att  ‘exkludera att hon hittade på sina symtom’.

Gräset är blekt jorden runt

De flesta borreliapatienter tror att situationen är besvärlig bara i deras eget land. De hör berättelser om hur andra patienter får hjälp i andra länder och drar slutsatsen att den allmänna uppfattningen om sjukdomen och den allmänna behandlingen av patienterna är bättre utomlands. De tror gräset är grönare på andra platser. Trots att det är begripligt att människor behöver hopp, är min slutsats att det är samma elände världen över.Australiensare flyr till Schweitz,  Irländare till Amerika, Amerikanare till Belgien, Canadensare till Amerika, the Holländare till Tyskland eller Ibiza, Danskar till Spanien, Spanjorer till Frankrike, Svenskar till Polen, Engelsmän till Irland, Turkar till Slovenien och så vidare. Överallt så angrips de läkare och terapeuter som försöker hjälpa dessa mycket sjuka personer mycket hårt av både media och hälsovårdens övervakande myndigheter.  Av en slump sker dessa attacker ofta några dagar innan viktiga rättsfall mot försäkringsbolag skall upp i rätten eller när nya vetenskapliga artiklar publiceras, som ger ytterligare bevis till den stora kunskapsbas som visar att borrelia kan bli persistent, kan ge handikapp och ge komplikationer som kan döda människor.

När jag började låta borrelia bli ‘ett uppdrag för mig’, kändes det som - att jag som icke medicinskt skolad upplysare  - var det bara två saker som jag verkligen kunde lära människor, nämligen att använda sitt eget allmänna (kanske inte så vanligt)  förnuft och framkalla social samverkan och aktion mot den medicinska världen för att förhindra att människor skulle bli så isolerade. Detta är de två huvudsakliga effekterna av min bok ‘Shifting the Lyme Paradigm; the Caretakers’ Guide through the Labyrinth’. Boken påverkar direkt människors perception på en individuell nivå och har fått hjärtevärmande reaktioner från läsarna, den fungerar. Eftersom min bakgrund och utbildning inkluderar att ‘tänka med hela hjärnan’, kan jag lyfta upp det outtalade i ‘språk’ som berör både hjärta och hjärna. Men att bara arbeta på denna nivå verkade inte vara tillräckligt för att påverka den globala situationen.

Därför arbetar jag även på den mest abstrakta nivån: det globala politiska system som dikterar utvecklingen av vetenskapliga, medicinska och finansiella system. Alla medlemsstater i Förenta Nationerna har anpassat sig till  ICD kodningssystemet - the International Classification of Diseases - som är utvecklat och handhas av the World Health Organisation (WHO). Och vet du vad? Till skillnad för nästan alla andra sjukdomar, är kodsystemet för Lyme Borrelios (inklusive olika sorters återfallsfeber) inte uppdaterat eller förändrat de senaste fyrtio åren. Det finns bara fem  ICD koder tillägnade Lyme Borrelios, av vilka tre uttalat gäller Lyme infektionen - tidig akut infektion och två ‘disseminerade’ manifestationer. Detta är skälet till att en infektionssjukdom har tillåtits att sprida sig fritt och utan uppmärksamhet under fyra årtionden, eftersom det saknats välfungerande diagnostiska metoder, bristande statistik om förekomsten och spridningen, bristande basforskning och bristande medvetenhet hos befolkningen. På samma sätt har folk i västafrika under det senaste årtiondet dött av hjärnhinneinflammation orsakad av återfallsfeber, men fick den felaktiga diagnosen ‘behandlingsresistent Malaria’. Det är orsaken till att människor vägras vård vid Hollands expertcentrum borrelia, eftersom de inte är ‘akademiskt intressanta’. De passar helt enkelt inte in i den smala och föråldrade definitionen. Borrelias existens kodas bort.

ICD systemet inkluderar koder för “hackad av en höna”, “biten av en ko” och även träffad av delar från fallande rymdskrot. Men däremot finns det ingen kod för fästingbett. Det står i kontrast mot diagnosen Syfilis som har hundratals ICD koder för exakt samma sjukdomar som orsakas av Lyme borrelios. Persisterande infektion, kongenital ‘vertikal’ infektion och många fatala sjukdomstillstånd orsakade av borrelia, vilket stöds av mer än 260 “peer-reviewed” (faktagranskade) vetenskapliga artiklar, saknas nu helt enkelt i kodsystemet. När all denna information saknas i menyerna hos din läkares dataskärm, i flödesschemat hos ditt försäkringsbolag och i statistiken hos din regerings hälsomyndigheter eller hos internationella organisationer som det europeiska centret för hälsokontroll och prevention. Dessa CDC skall jobba “dygnet runt alla veckans dagar för att rädda liv och skydda befolkningen”; enligt deras webbsida. Det blir svårt att lyckas med utan korrekta data. 

2012 Publicerade WHO följande “spiroketen Borrelia burgdorferi bärs av insekts vektorer som fästingar, bromsar och myggor. Den kan överleva temperaturerna vid lagring inför blodtransfusioner, så överföring är möjlig.” Åtta andra stakkar av Burgdorfer bakterien har visat sig vara sjukdomsframkallande för människor, men om de tester vi använder som är utvecklade för tre stammar fångar upp dem vet vi inget om. Det är skälet till att regeringen i Australien fortfarande kan hävda att "Det finns ingen borrelia i Australien”, samtidigt som de glider förbi sina egna undersökningar som visar att över 25% av deras blodgivare är infekterade. De klarar av dessa tankehopp genom att benämna dem ‘falskt positiva’, samtidigt som de använder en testmetod som de hävdar vara perfekt.

Fram till nu har  WHO varit ovilliga att uppdatera sina ICD koder för borrelia. Eftersom de föråldrade och alltför begränsade koderna utgör ett hinder för tidig diagnos, vårdval, försäkringsskydd, samtidigt som de bidrar till diskriminering och flagranta ingrepp i familjer som vi visat tidigare, har  ‘the Ad Hoc Committee for Health Equity in ICD11 Borreliosis Codes’ lagt fram och registrerat detta inför Förenta Nationerna som brott mot mänskliga rättigheter.

Eftersom jag haft förmånen att få arbeta med denna Ad Hoc Committee, en frivilligt sammansatt internationell grupp av mycket högt uppskattade yrkesmän som alla önskar uppnå en saklig respons på den globala pandemin av Lyme Borrelios, kan jag göra samma sak som det jag gjorde när jag arbetade på Handelshögskolan i Holland. Där var jag kursföreståndare för skräddarsydda utbildningar. Nu kan jag åter arbeta med de bästa och mest vidsynta specialisterna i olika områden för att hantera viktiga frågor och förändra komplexa problemområden. Min roll är huvudsakligen att sammanställa och presentera deras kunskap på ett s¨dant sätt att den blir användbar för de olika grupper som behöver den för att komma vidare. Detta innefattar information som behövs för flera aldrig tidigare skådade och extraordinära rättsfall i Frankrike och i USA, där laboratorier, försäkringsbolag, enskilda läkare, CDC och kanske även ett Amerikanskt Universitet ställs inför rätta för svindleri, brott mot anti-trust lagar och för att aktivt motarbeta direkta diagnostika, genom att använda legala verktyg som ursprungligen togs fram för att bekämpa maffian.

Berätta en bättre historia

Ett citat från ‘Unrest’ går mycket bra att använda beträffande missuppfattningarna och dogmerna som omger borrelia: “Jag är inte rädd för sjukdomen, inte ens för döden. Det som skrämmer mig, är att jag helt enkelt kan försvinna, eftersom någon annan berättar fel historia om mig.”  Denna falska historia om dessa ‘nya’ sjukdomar, som trots allt inte är så nya, resulterar i förlust av människoliv, onödiga orättvisor och onödigt lidande. Dessa sjukdomar kan vara orsakade av dolda infektioner som är svåra att diagnosticera med de indirekta diagnosverktyg som finns tillgängliga, och visar sig inte som ett tydligt förpackat syndrom som nätt passar in i ett diagnosfack.

Vad är mest troligt? Att miljontals människor över hela världen plötsligt drabbas av handikappande symtom på grund av någon mystiskt olöst händelse som ligger dold i deras undermedvetna? Att välfungerande människor som före sitt fästingbett sprang maraton, plötsligt började jaga smärtstillande? Att dussintals mödrar plötsligt får en magisk kraft som tvingar dem att ‘tänka sina barn sjuka’? Att av någon outgrundlig anledning (manliga) läkare plötsligt blir så sexuellt attraktiva att unga kvinnor kommer till dem med alla möjliga orsaker för att få träffa dem på jobbet? Att alltför många barn plötsligt tycker det är roligare att vara förlamade och ha ständig smärta än att leka med sina vänner eller delta i sina lagsporter? Eller att det nuvarande tankemönstret, förkalkat av WHO:s diagnoskoder med stöd av gammaldags sociala fördomar såväl som de finansiella särintressen som den farmaceutiska industrin och försäkringsbolagen helt enkelt inte är kapabla att hantera denna stora elefant i det globala rum vi umgås i?

 

Från mitt perspektiv skall borrelia med all rätta betraktas som det största hotet mot hälsan sen pestens dagar, den mest smittspridande infektionen sen syfilis, den socialt mest förödande sen AIDS. Det tog den medicinska vetenskapen  500 år att frukta, förstå och bota syfillis. Dagens trossatser gällande borrelia speglar  stigmatisatiseringen av döende AIDS patienter på  1980 talet grundad i samma sorts felaktiga information till allmänheten. Dessutom anser jag att ‘tro’ bör vara en del av arbetsbeskrivningen för religiösa samlingar och hör inte hemma i den medicinska vetenskapen.

Einstein uttryckte sig så här: “allting måste göras så enkelt som möjligt. Men inte förenklas.” Förnekelse, stigmatisering, och grova förenklingar är nog inte den klokaste vägen att möta denna pandemi. Men eftersom det inte kommer någon anna respons ‘ovanifrån’, kan människor önska att skaffa sig själva kunskap, vårda de redan drabbade och börja angripa problemen tillsammans. Nyligen publicerade en grupp forskare en artikel som hette “Medical Misinformation Mess” där man i grund och botten gav samma råd. “Att öka mängden pålitliga, tillgängliga och publicerade data kanske inte är ett mål man når inom en nära framtid. Därför bör ansträngningarna fokusera på att nå yrkesgrupper inom vården, påvisa begränsningarna i den kunskap vi har, träna dem till kritiskt tänkande och förstärka deras kommunikationsförmågor så att de effektivt kan summera och diskutera medicinska data med patienter för att öka deras förmåga att fatta beslut. Motsvarande ansträngningar behöver göras mot patienter, journalister, beslutsfattare, allmänheten och andra intressenter i sjukvården.

Det har alltid legat en styrka i att vara många, och historiskt sett har alla förändringar i samhället startat från botten och nått uppåt. Om det kommer att ske beror på skildringar vi använder oss av. Det är verkligen dags att berätta en annan berättelse; en där man inte är nödvändigt att människor plötsligt bara försvinner.

P.S. efter jag blivit ombedd att skriva denna artikel, hade ägaren av Lyme Basics  Teike van Baden, försvunnit från internet. Eftersom julledigheten närmar sig och fler människor har tid att läsa en längre artikel, önskade jag lägga ut den online och översätta den till Holländska i alla fall. Den kommer senare att publiceras på Lyme Basics, när han är tillbaka.

Huib Kraaijeveld, MA.

Chairman of the On Lyme Foundation

Author of 'Shifting the Lyme Paradigm’

Founding Member of the Ad Hoc Committee for Health Equity in ICD11 Borreliosis Codes

Översatt av Kenneth Sandström

Från bloggen https://huib.me/en/blog/itemlist/category/1-blog

Phillips

Aktiv infektion: Klinisk definitioner och bevis för persistens vid Borrelios. Bestridande av underlaget för begränsningar vid behandlingen av tidig och sen Borrelios, alternativt benämnd Post Lyme Disease Syndrome.

Steven E. Phillips, M.D.

944 Danburry Road,

Wilton, C.T. 06897

(203) 544-0005

April 16, 2009

Utmaningen är att bestrida följande rekommendation:

“Till dags dato finns det ingen övertygande biologisk evidens för existensen av en symtomgivande kronisk infektion med B Burgdorferi efter att patienter genomgått en rekommenderad behandling mot Borrelia. Behandling med antibiotika har inte visat sig hjälpa och rekommenderas inte för patienter med kroniska (6 månader) subjektiva symtom efter behandling med rekommenderad regim för Borrelia. (E.I).”

                                                                    (IDSA Guidelines for Lyme Disease, p 1120-1121)

Introduktion

Kliniska beskrivningar

IDSA Guidelines (Guidelines) försöker definiera språkbruket som beskriver patienter med persisterande eller återkommande subjektiva symtom på Borrelios trots genomgången 30 dagars rekommenderad kur med rekommenderade antibiotika. Sådana patienter är det svårt att kategorisera kliniskt beroende på en omfångsrik flora av klagomål som oftast inte innefattar de objektiva fynd som är beskrivna i CDC:s kontrollerade definition av fallbeskrivningar, men kan innehålla andra objektiva karakteristika.

Guidelines anger att dessa patienter har “post--Lyme disease syndrome”, “post treatment chronic Lyme disease” eller “chronic Lyme disease” och använder dessa termer synonymt. För enkelhets skull kommer sådana patienter i denna analys att omnämnas som att de lider av kronisk borrelia. Riktlinjerna föreslår också att dessa patienter tidigare måste ha diagnosticerats så att de möter kriterierna beskrivna i CDC:s kontrollerade definition av fallbeskrivningar.

Riktlinjerna strävar dessutom efter att skilja kronisk borrelia från “sen borrelia” allteftersom de hänför sig till närvaron eller frånvaron av de objektiva fynd som beskrivna i CDC:s kontrollerade definition av fallbeskrivningar. Riktlinjerna använder denna definition för att beskriva aktiv sen Borrelia, som de anger bör få en ny behandling med antibiotika, men bara om återfall kan påvisas med objektiva mått. Patienter med ihållande subjektiva symptom på aktiv sen borrelia exkluderas från diagnosen post infektiöst syndrom antingen med anledning av frånvaro av objektiva fynd beskrivna i CDC;s kontrollerade definition eller inklusion av objektiva fynd som inte ingår i denna definition.

 

Bruket av CDC:s kontrollerade definition på detta sätt står i motsats till ett direktiv av CDC som säger: “Dessa definitioner av kontrollerade fall utvecklades för att rapportera den nationella förekomsten av Borrelia; den var inte menad att användas för klinisk diagnostik. (1)” CDC:s förmaning att inte använda den kontrollerade definitionen av fallbeskrivning vid diagnostik motsvarar resultaten i studier både av tidig och sen Borrelia där man visar att i många eller i de flesta fall saknas de objektiva definitioner som fallbeskrivningen kräver. Följaktligen så skulle en följsamhet till de strikta diagnoskriterierna leda till att man misslyckas diagnosticera och behandla de patienter som har en aktiv Borrelia ifall de inte faller in i definitionen som är anpassad för screening

II. Granskning av bevis

Ifrågasatt rekommendation:

“Hittills finns det inga övertygande biologiska bevis för existensen av symtomatisk kronisk B burgdorferi infektion hos patienter som erhållit rekommenderade behandlingsregimer mot Borrelia. Behandling med antibiotika har inte visat sig vara användbar och rekommenderas inte för patienter med kroniska (6 månader) symtom efter administrering av rekommenderade behandlingsregimer mot borrelios. (E-I).”

(IDSA Guidelines for Lyme Disease, pp. 1120-21)

Bevis som citerats av The Guidelines till stöd för rekommendationerna - och kritik mot dessa bevis.

I detta avsnitt kommer de delar av riktlinjerna som är relevanta för de ifrågasatta rekommendationerna ses över. Anspråk och bevis som åberopas av riktlinjerna kommer att utvärderas kritiskt avseende kvalitet och vetenskaplig noggrannhet. Motbevis kommer att presenteras när behov föreligger. Ramen för riktlinjerna kommer att uppta en egen del av denna sektion, allteftersom varje påstående tas upp i tur och ordning.  Under hela denna analys kommer ett “/” före en författares namn betecknar att han eller hon är författare av riktlinjerna.

Biologisk rimlighet

På sidan 1118 slår riktlinjerna fast “Föreställningen att en symtomatisk infektion med B burgdorferi skulle kunna vara kronisk trots genomgången behandling med rekommenderade antibiotikakurer i avsaknad av objektiva kliniska tecken på sjukdom är mycket osannolik vilket framgår av: “

“Att man aldrig påvisat antibiotikaresistens för detta släkte”

            B burgdorferi har visat på antibiotikaresistens mot alla stora klasser av antibiotika som används vid behandling av Borrelia, och även mot de som sällan brukas. Det är dokumenterat flera gånger av /Wormser,(2) /Strle, (3) och ett flertal andra forskare. (4,5,6,7)

     2.    “Bristen på korrelation mellan persisterande symtom och laboratoriemässiga tecken på inflammation eller med förekomsten av objektiva fysiska tecken”

Först av allt skall riktlinjerna inte evaluera det spektrum av laboratoriemässiga tecken på inflammatio som rapporterats följa en kronisk infektion med B burgdorferi.  Patienter med sen Borrelia kan vara mer benägna att manifestera inflammatoriska markörer som inte utvärderas i rutinsjukvård såsom interleukin -18 och interleukin-1beta, (8) liksom cirkulerande immunkomplex. (25, 155, 167,168)

Den generellt svaga och inkonsekventa förekomsten av inflammation i sen borrelia kan delvis bero på den välkända anti-inflammatoriska effekten av B burgdorferi (9,10). Det är förenligt med det faktum att B burgdorferi kan orsaka sjukdom i frånvaro av histologiskt påvisbar inflammatorisk infiltrat. (52)

För det andra, när närvaron av objektiva drag som beskrivs i CDC fallbeskrivning

inte är nödvändiga inklusionskriterier för studier av aktiv sen borrelia, då kan kontroll av “objektiva fysiska tecken” ske utan bias i selektionen. Om detektion av organismen med PCR eller odling blir fokus för en studie, är det uppenbart att flertalet fall av aktiv sen Borrelia uppvisar antingen objektiva tecken som inte är beskrivna av CDC:s fallbeskrivning eller bara subjektiva symtom. (39, 47,54, 150,161,167,177,186,211,212)

3. “Avsaknaden av prejudikat för sådana fenomen i andra infektioner orsakade av spiroketer”

Såväl vid infektioner med B. burgdorferi, (10,11) som T.pallidum inducerar interleukin--10 produktion, vilket i sin tur bidrar till dess inflammationshämmande egenskaper.(12). Andra mekanismer för nedsatt immunrespons och eller tolerans kan kopplas till dålig immunogenecitet för ytproteiner som uttrycks både av B. burgdorferi och T. pallidum. (13)

På sidan 1118 hävdar författarna att de har “ytterligare övertygande bevis”, och att “ingen i panelen känner till någon kronisk infektion där antikroppstitrarna minskar trots att en sjukdomsalstrande organism persisterar.”

Det finns många exempel på kroniska infektioner med negativa serologier, inräknat syfillis, (14,15), amöbasis (16) Hepatit C, bede med, (19) och utan HIV som samtidig infektion. (20) Det vore bättre att låta bli jämförelser med “någon kronisk infektion”, och i stället evaluera data som verkligen är övertygande bevis för att kronisk Borrelios just är en sjukdom där antikroppstitrarna minskar trots att det finns en dokumenterad persistens av B. Burgdorferi efter misslyckad behandling med antibiotika. Sådan minskning av antikroppstitrar mot Borrelia trots persisterande infektion är redan påvisad, inte bara i välgjorda djurstudier, (127), men även flera försök med människor. (39,47, 167,170) Det saknas referenser till dessa data i The Guidelines.

På sidan 1101, i The Guidelines anges det att patienter med en kliniskt osäker erytema migrans (EM), “obehandlade patienter som förblir seronegativa, har sannolikt inte Borrelios, trots att symptomen kvarstår 6-8 veckor, och andra möjliga diagnoser bör aktivt övervägas. “

Med tanke på att den kliniska bilden av EM kan vara heterogen, har korrekt diagnos av denna hudförändring varit inkonsekvent när den ställs av läkare. (21,185)  Trots att EM är kliniskt osäker, bör försiktigheten vara det som gör att man väljer att behandla utan att vänta på serologiska bevis. Dessutom finns det ett överflöd av data som inte riktlinjerna hänvisar till som visar att aktiv Borrelia med symtom som fortsätter mer än 6-8 veckor inte bara förekommer, utan är vanligt. Trots att seronegativ Borrelios inte är i fokus på denna sammanställning, är det på sin plats att kort kommentera saken i detta sammanhang.

Ett exempel är en studie på 41 patienter med positiv odling och/eller PCR positiv bevis för aktiv sen Borrelios, hade 63,5% inte en tydlig serologi trots att 54% hade haft symtom i över ett års tid. (22). Författarna drar slutsatsen, “Vår uppfattning är att antikroppar mot B. Burgdorferi ofta förekommer i låga halter eller till och med är frånvarande hos patienter som har positiva odlingar eller PCR positivitet, och som lidit i åratal av symtom som motsvarar LB (Lyme Borrelios). (22)

I en andra studie där 32 patienter vårdats på sjukhus för sen Borrelia, och sjukdomen var fastställd av positiv PCR, visade 53,6% seronegativitet, (23) vilket fick författarna att hävda “På seronegativa patienter med symtom på Lyme Borrelios, bör ytterligare testmetoder användas.”

I en tredje studie på 10 patienter med sen okulär Borrelios, saknade 50% en full positiv Borrerlia serologi, (24), och författarnas slutsats var, “Okulär Lyme Borrerlios i sent stadium är troligen underdiagnosticerad på grund av svag seropositivitet eller seronegativitet i ELISA tester. (24)

Förutom de tre tidigare publicerade studierna, visar många andra att seronegativ sen aktiv Borrelios troligen är vanlig, och vi finner åtminstone 49 till är följande referenser (187,25,26,27,28,29,30, 31,32,33,34,35, 36,37,38,39 40,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53, 54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,181,187,170.

På sidan 1101. hävdar the Guidelines, “Patienter vars symtom varat mer än fyra veckor måste ha IgG ha förekomst vid immunoblot för att räknas som seropositiva.”

Trots det påpekade Steere flera gånger att kvarstående IgM är betydelsefull. Tidigt i forskningen runt sjukdomen Lyme, innan man kände till att spiroketer var etiologin, och före man hade specifika serologier, följdes patienternas totala IgM och kryoglobuliner steg under faser med exacerbation av sjukdomen. (69). Senare studier när man använde specifika serologier mot Lyme, gjordes liknande observationer. Exempelvis observerades 48 patienter i olika stadier av Borrelios, och Steere fann att “...nivåerna av IgM i serum korrelerar direkt mot sjukdomsaktiviteten (p=0.025)...(70)”

I en senare studie där 46 barn med Lyme artrit fick gå obehandlade i minst 4 år, fann Steere, “...barn med återkommande symtom hade oftare IgM respons mot spiroketerna (7)”.

I en annan studie skrev Steere om persisterande IgM mot Lyme sent i sjukhistorien, “...Den kan persistera långt in i sjukdomen…” och “...dess persistens implicerar pågående antigen stimulation av immunsystemet, kanske beroende på intakta spiroketer” och “...persistens av specifika IgM antikroppar man även associeras med ett mer svårartat sjukdomsförlopp. (72)” Alla dessa slutsatser pekar på signifikansen av förekomst av peristerande IgM reaktivitet sen i Borrelia sjukdomen. Signifikant är att falskt positiva IgM Elisa resultat inte kunnat påvisas. (72)

Andra har bekräftat hans fynd, och demonstrerat persisterande IgM serologisk aktivitet under perioder med PCR positivitet mot Lyme, och IgM seroreversion associerad med PCR negativitet, samtidigt som status hos IgG serologi mot Lyme inte korrelerat med PCR status för Lyme. (166) Med tanke på ovanstående, så har ihållande serologisk reaktivitet med IgM antikroppar sannolikt det högsta värdet vid bedömningen av Borrelios patienter vars sjukdom varat mer än fyra veckor.

På sidan 1118, slår The Guidelines fast att “Borrelia saknar de karakteristika som andra infektioner där längre behandling är berättigad”, såsom:

“Infektioner hos immunodeficita värdar”

Infektioner med B.burgdorferi orsakar immunosuppression genom ett flertal mekanismer. (9,10,73, 74) Resultatet är en signifikant immuntolerans vilken tillåter kronisk infektion. Dessa interaktioner från värden bedöms inte av The Guidelines.

2. Infektioner orsakade av en intracellulär patogen”

Det finns robusta data som visar på att B. burgdorferi etablerar sig som intracellulär infektion (52,75,76,77,78,79,80) Tretton år innan The Guidelines publicerades verifierade Klempner inte bara förekomsten av B Burgdorferi som en intracellulär infektion i fibroblaster och keratinocyter, men även att den intracellulära miljön

skyddar B. burgdorferi mot vissa antibiotika. /Klempner slår fast att “I dessa experiment, har vi visat att fibroblaster och keratinocyter lyckas skydda B.Burgdorferi från B-lactam antibiotika [ceftriaxone] även vid koncentrationer >eller = 10 gånger MBC för detta antibiotikum. (81) “Andra författare ha på liknande sätt demonstrerat skyddet av B. burgdorfei i eukaryota celler, (82) som bekräftats av Bockenstedt. (116)  En skyddande verkan som denna är mer sannolik om B. burgdorferi har begränsande cytopatisk inverkan på dessa celler.

Trots att flera eukaryota celler har visat sig upprätthålla integritet (79) och därmed skydda intracellulära B. burgdorferi mot antibiotika, (81,82) så finns data från en in vitro-studie som tyder på att signifikant stress av de invaderade fibroblasterna talar mot persistens av  B. burgdorferi. (83)

Men i en annan in vitro studie utförd av Livengood på CDC, (79) när B. burgdorferi utvärderades för sin förmåga att invadera human neuroglia och kortikala neuronala

celler så dokumenterade författarna den intracellulära lokaliseringen av B. burgdorferi i alla neuronala celler som undersöktes. Det viktigaste är att de slår fast “Cytopatiska effekter observerades inte när dessa cellinjer infekterades med  B. burgdorferi och dessa internaliserade spirocheter befanns vara viabla. Invasionen av neurala celler med  B. burgdorferi utgör en förmodad mekanism för organismen att undvika värdens immunsvar samtidigt som den potentiellt kan orsaka funktionell skada på neurala celler under infektion av CNS. (79) “

Dessutom visar in vivo-data persistens för B. burgdorferi intracellulärt i ytterligare fyra studier enligt följande. Den första är utförd på biopsier från patienter med artrit orsakad av borrelios. Man fann “Borrelia-lika strukturer” och specifika ytprotein A intracellulärt. (84) I den andra studien odlade man B. burgdorferi från en patient där man misslyckats med antibiotikaterapi. En biopsi visade “...ett flertal fibroblaster med spiroketer som invaginerats…(170)” I en tredje studie fann författarna att B. burgdorferi överlevt inne i makrofager och keratinocyter tagna från hudbiopsier. (52). En fjärde studie visade att B. burgdorferi överlevt intracellulärt i hjärnan på tre patienter med neuroborrelios. (80). Den sista studien visade tecken på nukleär fragmentation, vilket talar för att detta leder till apoptos. Eftersom B. burgdorferi påvisats intracellulärt i dessa in vivo situationer, måste de cytopatiska effekterna vara begränsade.

Därför indikerar en sådan överväldigande mängd data att: B. burgdorferi etablerar sig som en intracellulär infektion inuti eukaryota celler både in vitro och in vivo; intracellulär infektion resulterar i begränsade, alternativt inga, cytopatiska effekter; och intracellulär förekomst skyddar B. burgdorferi från vissa antibiotika som exempelvis Ceftriaxone.

På sidan 1118 hävdar The Guidelines, “Den “cystiska” formen av B. burgdorferi som observerats under vissa odlingsformer in vitro har inte haft någon påvisbar klinisk signifikans.”

Till stöd för detta påstående refererar författarna av The Guidelines till en enstaka artikel av Alban. (80) Men referensen stöder inte det IDSA hävdar. När det gäller cystiska former, tillbakavisar Alban IDSA:s påstående, och slår i stället fast,”de kan representera en strategi som faciliterar överlevnaden av B. burgdorferi. (85)”

Andra forskare har undersökt dessa former i viss omfattning och hävdar, “resultaten indikerar att atypiska extra och intracellulära pleomorfa och cystiska former av B. burgdorferi och lokal neuorinflammation förekommer i hjärnan vid kronisk Lyme neuroborrelios. Persistensen för dessa mer resistenta spiroketformer, och deras intracellulära lokalisation i neuron och gliaceller kan förklara de utdragna latenta stadierna och persistensen av Borrelia infektionen. (80)”

Många forskare har dokumenterat sfäroblaster av B. burgdorferi med både cystformer och granulae som subtyper, både in vitro (52, 60, 80, 86, 87, 88,89, 90,91,92) och in vivo .(60,80, 93,94,95,96) Flera författare har dokumenterat att dessa former kan återgå till spiralformer om miljön och förhållandena är gynnsamma. (65,97,98)

Det finns bevis från experiment in vivo för att dessa former är virulenta. Ett exempel är att okulering av möss med B. burgdorferi i cystform resulterar i en infektion där man kan påvisa att de återgått i spiralformer  in vivo när de hämtat från dessa infekterade djur. (98) I en studie på människa sökte man både in vitro och in vivo mekanismerna för pleomorfism hos B. burgdorferi. Spiralformer av B. burgdorferi odlades från hjärnbiopsier av patienter med neuroborrelios, samtidigt som man kunde påvisa cystformer och pleomorfa former av B. burgdorferi. Dessa framodlade organismer kunde därefter infektera neuron in vitro, vilket leder författarna till slutsatsen; “...dessa överlevande spiroketer går att odla, och är fortfarande virulenta. (86)”

Dessa data har fått åtskilliga forskare övertygade om att cystformer av B. burgdorferi verkligen är ansvariga för Borreliosens kroniska och recidiverande natur. (80,100,101,208) Betydelsen av dessa har betonats eftersom forskare hävdar, “Identifikationen av dessa extra eller intracellulära atypiska cystformer och granulära former av B. burgdorferi  är nödvändig för histopatologisk diagnostik av Borrelia eftersom de kan indikera en kronisk Borrelia infektion, även i fall där de typiska spiralformade spiroketerna är frånvarande. (80)”

Variationer i uttryck av ytproteiner, förändrade profiler i antibiotikaresistens, ultrastrukturell DNA sekvestration, olika växtkinetik, förändrade krav på tillväxtmedia jämfört med spiralformen av B. burgdorferi, allt detta hjälper oss att förstå att cystformer av B. burgdorferi och andra pleomorfa former av den förklarar observationer av seronegativitet sent i sjukdomen, kroniska infektioner trots antibiotikaterapi, begränsad känslighet in vivo för PCR, och dåligt utfall vid odling när man använder standard media som är anpassade för spiralformen. (52, 80, 98, 102, 103)

Sammanfattningsvis är The Guidelines påstående att cystiska former “...inte har påvisats han någon klinisk signifikans” inte korrekt. Tvärtom är dessa former adapterade till värden och av största betydelse för förbättrad diagnostik och en bättre förståelse av hur B. burgdorferi orsakar sjukdom när människan är värd åt organismen.

Beskyllningar för “överdiagnostik”

På sidan 1117 slår The Guidelines fast, “När vuxna och pediatriska patienter som ansetts ha kronisk Borrelia noggrant åter undersökts vid universitets baserade mottagningar finner man konsekvent att majoriteten av patienterna inte har några övertygande bevis för att de någonsin haft Borrelia, grundat på avsaknaden av objektiva kliniska, mikrobiologiska eller serologiska evidens på tidigare eller pågående B. burgdorferi infektion.”[253,268,295-298] (104, 105,106,107, 108,109)

I majoriteten av dessa studier baserades den nya bedömningen om Borrelia förelåg eller inte på om de levde upp till CDC:s fallbeskrivning. Enligt Paul MEad, M.D. M.P.H på CDC, så är fallbeskrivningens definition “bristfällig beträffande specificitet.” (118) Slutsatsen av det bör bli att diagnostik där man strikt följer CDC:s inkluderingskriterier som har brister beträffande specificitet leda till underdiagnostik. Mead hävdar dessutom, “En klinisk diagnostik görs med målsättningen att behandla en enskild patient och bör inkludera alla detaljer som är sammankopplade med patientens sjukdom. Kriterierna för falldefinitionen är skapade med målsättningen att standardisera, inte att vårda patienter…(110)” Trots detta så har de artiklar the Guidelines refererar till, (104,105,106, 107, 108, 100) avvisat diagnosen aktiv Lyme när den inte överensstämmer med både kliniska och laboratoriemedicinska delar av CDC:s kriterier för fallbeskrivning.

I de artiklar som The Guidelines citerar (104,105, 106, 107,108,109) värderades dessutom laboratoriesvaren enligt följande: Om patienterna hade serologier positiva för Borrelia utanför Universitetet, men visade negativa svar vid författarens institution, bedömde författarna de första Borreliaproven vara falskt positiva.

Reid uttryckte exempelvis åsikten att 60% av de evaluerade patienterna aldrig haft eller hade bevis på Lyme borrelios trots data att “Sextioen procent tidigare hade ett positivt laboratoriesvar för Lyme Borrelios…(104)”

Liknande åsikt framförs av Steere angående den grupp av patienter han anger inte hade Borrelia eftersom de var seronegativa vid besök på hans institution, trots att 45% hade positivt laboratorieresultat på andra ställen. (106)

Rose fann att “gruppen som inte hade Lyme” bestod av patienter med enbart subjektiva symtom på Lyme Borrelios, men 50% hade gränsvärden eller helt positiva svar mot B burgdorferi när testet utförts vid andra laboratorier, men Rose intygade att ingen var positiv när han utförde testet. (107)

I en artikel av Sigal, hade 68% av den största gruppen som klassades som “icke Lyme” utan fått diagnosen fibromyalgi positiva serologier vid andra laboratorier. (106) Antagandet att serologierna mot Borrelia var överlägsna hos författarnas institutioner upprepades men behöver inte vara korrekt.

I stället finns det data från Dattwyler och Steere, den senare är medförfattare till en av artiklarna om “överdiagnostik” (106), att vissa “universitetsbaserade medicinmottagningar” inklusive deras egna och Sigals, som är författare av de två artiklarna om “överdiagnostik”, (105, 106) använder borrelios serologier som saknar sensitivitet. (111)

Dattwyler och Steere utvärderade Borreliaserologier vid nedanstående 5 akademiska borrelios forskningscenter: The Marshfield Clinic; University of Medicine and Denstistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School; State University of New York at Stony Brook; Tufts/New England Medical Center; och the University of Connecticut Health Center. Känsligheten varierade från extremt dålig till inadekvat enligt följande: 40%, 49%, 73%, 76%, 79%.(111) Identiteten för de olika testcentra band dem individuellt till sensitiviteten av deras eget test doldes inte, men det gjorde liten skillnad eftersom den som presterade bäst fortfarande saknade adekvat sensitivitet. Dessa universitetsbaserade laboratorier utförde borreliaserologi mot Borrelia för 3 av de 6 artiklar som antyder överdiagnostik (105, 106,106 vilket är ytterligare grund för opålitliga slutsatser.

I den fjärde av de sex artiklarna om överdiagnos utförde Yale University-Medical Center Borreliaserologierna.(104) Även detta universitet kan använda sig av Borreliaserlogier som saknar tillräcklig sensitivitet, beviset är följande: En 24 årig kvinna som hade positiv serologi vid både CDC och New York Department of Health, men negativ Borreliaserologi vid Yale födde fram ett dödfött barn vars biopsi visade B burgdorferi i lever, binjure, hjärta och placenta (112)

I en icke relaterad men liknande studie skrev Lavole,”Vi rapporterar om ett odlingspositivt neonatalt dödsfall från Californien, en region som är lågendemiskt.. Bb(B burgdorferi) växte i frontala cerebrala cortex…” Modern hade haft migrerande artralgier, sjukdomskänsla och andra subjektiva symtom, men var seronegativ vid Yale.(113)

I den andra artikeln om “överdiagnos” som Sigal skrivit (105) fanns tydliga cirkelresonemang och selekterad bias enligt följande: För att bli med i studiepopulationen “läste Sigal igenom journalerna för alla patienter under 20 år som sökt The Lyme Disease Center vid Robert Wood Johnsson Medical School… som diagnosticerats med fibromyalgi, med eller utan tidigare diagnos av LD(Borrelios). Han slår fast “vi fann 30 patienter yngre än 20 år som hade fibromyalgi men inga bevis på aktiv LD.” Diagnosen fibromyalgi är både del av inklusionskriterierna och del av slutsatsen, vilket ger bias i selektionen.

Öppna cirkelresonemang är tydliga när Sigal hävdar, “aktiv LD definierades som att ha de kliniska tecken som beskrivs för LD vid tidpunkten för vår utvärdering utan att patienten hade fått tillräckligt med antibiotikaterapi för det kliniska tillståndet.” Så med Sigals egen definition så är alla som fått behandling med antibiotika mot Borrelia olämpliga att uppfylla kriterierna för en aktiv Borrelios. Det är inte överraskande att hans slutsats blir följande, “Ingen av patienterna hade aktiv LD vid tidpunkten för evaluering.” Detta kom trots observationen att “nästan en tredjedel av antibiotikabehandlingarna resulterade i övergående lindring av symtomen. ..”

En potentiell källa till patienternas återkommande och fortsatta sjukdom hade Sigal en teori om. “Smärta och ångest kan i sig själv leda till sömnbrist, detta kan orsaka mer smärta och leda till en ond cirkel.” Denna slutsats drogs trots att han själv observerade, “I stället för sömnbrist rapporterade många patienter att de sov ALLTFÖR LÄNGE, (Sigals valde själv stora bokstäver)...” Sammanfattningsvis har Sigals artikel många felkällor, mest som bias i selektionen, cirkelresonemang och logiska missar (105).

I en annan av de artiklar som Riktlinjerna refererar till skrev Burdge, “Det vanligaste scenariot var att patienter fick hudförändringar som de eller deras läkare trodde var EM”(109). Hans fynd var att “75% av patienterna i hans studie hade hudförändringar i sin sjukhistoria.” Men Burdge och kollegorna begränsade felaktigt definitionen av EM bara till rodnad med central blekhet, i ett försök att retrospektivt begränsa definitionen av EM till att inkludera endast de vars rodnad har central uppklarning, för de rodnader författarna själva inte bevittnat. Steere hade visat att 91% av 118 patienter med odling eller PCR som bevis för EM inte hade central uppklarning. Eftersom en läkare intygat att EM är diagnostiskt för Borrelia enligt CDC:s falldefinition när artikeln publicerades (109) och att andra läkare senare inte kan förneka diagnosen, kan den klockan inte klämta förgäves. Sist använder Burdge en Kanadensisk Lyme serologisk standard som markant skiljer sig från CDC:s inklusionskriterier. Basala skillnader mellan dessa kriterier gör det väldigt svårt att dra några balanserade slutsatser från detta arbete.

Djurstudier

På sidan 1119 hävdar The Guidelines,”enstaka djur kan förbli odlingspositiva, [324] (115) och en ansenlig del av djuren förblir PCR positiva i vissa,[325-327] (116,117,118) men inte alla studier. [324](115). Signifikansen av fortsatt PCR positivitet behöver förstås bättre, men detta fenomen behöver nödvändigtvis inte anses vara en indikation på persistens av viabel B burgdorferi. Om motsatsen inte bevisas, så skall odling anses vara gyllene standard för att värdera livskraften hos B burgdorferi.[330,331](119,120.)

The Guidelines refererar till en enskild studie av Malawista (115) beträffande persisterande odlingsfynd hos djur efter antibiotikaterapi. De “enstaka djur” som förblev odlingspositiva var 40% av mössen 60 dagar efter behandlingen. Endast 5 möss var med i behandlingsgruppen, så studien är begränsad, men att karakterisera 40% som ett fåtal är inte korrekt.

Riktlinjerna refererar till en studie av Bockenstedt (116) och 2 studier av Straubinger (117,118) angående PCR positivitet för djur efter antibiotikabehandling. Förutom de 2 studier av Straubinger som Riktlinjerna citerat (117,118), finns mer kompletta citat av hans arbete om att dokumentera persisterande PCR positivitet trots amoxicillin, azitromycin, doxycyklin och ceftriaxon, (117,118,121,122), alla fyra antibiotika har utmärkt aktivitet in vitro mot B burgdorferi.

Straubingers arbete har även demonstrerat att DNA från död borrelia inte persisterar hos hundar som inte är infekterade längre tid än några få dagar: Han observerar att “DNA från Borrelia som avdödats med värme inte gick att upptäcka särskilt länge i hudvävnad hos en hund som inte var infekterad, vilket medför att under en naturlig infektion så förstörs DNA från avdödade organismer snabbt och komplett efter ett fåtal dagar.” (122)

Det indikerar att positiv PCR svar för B burgdorferi motsvarar en aktiv infektion. Malawista har oberoende kommit till samma slutsats och hävdar, “B burgdorferi DNA försvann snabbt från vävnaderna” efter lyckad antibiotikaterapi(115). Dessa slutsatser stämmer inte med vad IDSA hävdar ovan, att “fortsatt positivitet med PCR behöver förstås bättre, men detta fenomen behöver nödvändigtivis inte anses vara en indikation på persistens av viabel B burgdorferi.”

Bockensteds studie(116) är nyskapande och förtjänar fortsatt diskussion eftersom den inte återges korrekt av The Guidelines. IDSA refererar bara till studien eftersom den visar fortsatt PCR positivitet hos möss efter antibiotikaterapi mot Borrelia. Trots att det är förförande så är förlängd PCR positivitet efter behandling inte det enda viktiga fyndet i detta stycke.

Detta var en xenodiagnosstudie, och det betyder att icke infekterade fästingar tilläts att suga blod på möss som blivit behandlade med antingen Ceftriaxon eller doxycyklin i 30 dagar. Fästingarna undersöktes därefter avseende förekomsten av B burgdorferi.

PCR positivitet demonstrerades hos mössen upp till 9 månader efter antibiotikaterapin. Dessutom hade tidigare icke infekterade fästingar sugit blod på 10 möss, 5 behandlade med doxycyklin, och 5 behandlade med ceftriaxon, och resultatet blev fästingar infekterade med B burgdorferi. Spiroketer kunde bekräftas hos 4 av 10 fästingar som ätit på behandlade möss(40%), 2 av 5 ur båda behandlingsgrupperna.

Spirocheter kunde ses hos fästingarna under mörkfältsmikroskopi både 1 och 3 månader efter antibiotikabehandlingen med samma utfall (40%). Alla observationer av spirocheter konfirmerades som B burgdorferi positivitet för “outer surface protein A” med en PCR positivitet. Så på sätt och vis var detta en PCR studie, men odlingen utfördes av fästingarna.

På sidan 1119, försäkrar Riktlinjerna att även om djuren förblir persistent infekterade efter antibiotikabehandling finns det inga evidens för att kliniska fynd, dvs sjukdom kvarstår; “Studierna visar inga bevis för återkomst av eller persistens av kliniska eller histologiska fynd av aktiva inflammatoriska processer förenliga med B burgdorferi infektioner när antibiotikabehandlade djur är immunosupprimerade.”

Beträffande effekten av immunosuppression på infekterade djur, visar nyare data att återkomst av odlingspositivitet för B burgdorferi efter immunosuppression. B burgdorferi har odlats från möss som behandlats med anti-tumor nekros faktor-alpha efter föregående behandling med Ceftriaxon påvisat negativa odlingsresultat. (123)

Utan immunosuppression har data från djurförsök som Riktlinjerna tidigare refererat till, men inte utvärderat fullt ut, visat återkommande sjukdom efter antibiotikabehandling av hundar. Strubinger fann att 1 av 4 ceftriaxone behandlade hundar (25%), mot 2 av 4 hundar som utgjorde kontrollgrupp (50%) fortsatte att han påvisbar episodisk förlamning efter infektion.(125) Dessutom har det tidigare påvisats att B burgdorferi kan orsaka sjukdom trots avsaknad av histologiska fynd av aktiv inflammation (52).

Eftersom inga av djurstudierna som Riktlinjerna refererar till utvärderade subjektiva symtom efter behandlingen, vilket man rutinmässigt gör i andra områden av veterinärmedicinen, (124,125,126) är det inte vetenskapligt strikt möjligt att anta att djuren inte har persisterande subjektiva symtom orsakade av en bevisad kronisk infektion med B burgdorferi.

En annan anmärkningsvärd djurstudie av Hodzic, (127) publicerades efter Riktlinjerna hade givits ut, bygger på Bockenstedts arbete. I Hodzic studie delades mösse in i 2 grupper efter infektionens stadium: tidig sjukdom--3 veckors duration; och sen sjukdom--4 månaders duration. Alla möss behandlades med ceftriaxon i 30 dagar och därefter undersöktes om persisterande infektion kunde påvisas efter 1 och 3 månader.

Metoderna var odling, PCR, histopatologi, xenodiagnos; och allografttranspanation, det senare definierades som transplantation av vävnader från möss som blivit infekterade och därefter behandlade till icke infekterade möss. Mottagande möss evaluerades för infektion av odling och PCR. Resultaten sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1 Hodzic et al. 127. Undersökning av persisterande infektion hos antibiotikabehandlade möss.

                                     Patologi%          PCR%         Xenodiagnos%   Allograft%

Tidig infektion 1 månad p-tx  1/5(20)                      2/5(40)                1/5(20%)                      Neg

Tidig infektion 3 månad   “     Neg                           Neg                      1/3(33%)                    Neg

Sen infektion 1 månad    “     3/8(38%)                    8/8                        3/8(38%)                   Neg

Sen infektion 3 månad     “    1/5(20)                       2/5(40)                 1/5(40%)                  1/5(20%)

Intressant är att trots att inga av de behandlade mössen med tidig eller sen sjukdom var odlingspositiva med standardiserade odlingsmetoder, så gav 20-40% av de Ceftriaxon behandlade mössen upphov till spirocheter i fästingar genom xenodianos. Det är viktigt att utfallet vid xenodiagnos ökade vid sena stadier av infektion och längre tidsrymd mellan behandling och xenodiagnos. Dessa fynd överensstämmer med ökad förekomst av kronisk persisterande infektion vid behandling av sena stadier av borrelia jämför med tidiga stadier av sjukdomen, samt fortsatt propagation av infektionen efter utsättning av antibiotikabehandling. Vidare så hade 8 av 9 SCID möss (89%) exponerade till xenodiagnos positiva fästingar blivit infekterade med

B burgdorferi, antigen genom odling eller PCR, och därmed bevisat fortsatt infektionsförmåga hos de persisterande organismerna trots behandling med Ceftriaxon.

Hodzic hävdar, “Denna studie indikerar att möjliga indikatorer för behandling, som odling och PCR av hud och serologisk respons, inte kan vara pålitliga för att värdera behandlingsframgång. Minskad respons på antikroppar, har visats efter antibiotikabehandling hos möss såväl som antibiotikabehandlade hundar, och visar sig trots låga halter av persisterande spirocheter. Våra resultat visar att spiroketer är viabla och kan överföra infektion och uttrycker antigen (baserat på immunohistokemiska undersökningar) efter antibiotikaterapi, särskilt om de utförs i sena stadier av infektionen.”(127)

På sidan 1119 hävdar Riktlinjerna, “Möjliga misslyckanden att rekapitulera T>MIC

vilket görs när människor får antibiotikabehandling är potentiellt en allvarlig begränsning av nästan alla förekommande behandlingsstudier av djur.”

Ingen referens anges för detta allmänna påstående. I senare djurstudier som publicerats efter The Guidelines har författarna specifikt berört farmakokinetiska variabler hos djur och påvisat högre nivåer av antibiotika i blod än tidigare djurstudier, men trots det kunde B burgdorferi odlas efter antibiotikaterapi (116,127).

PCR Data från människa

På sidan 1117, refererar riktlinjerna till en studie av Bayer, (128) där 74%  97 Amerikanska patienter med persisterande symtom på Borrelios trots omfattande antibiotikabehandling visade sig ha positiv PCR för Borrelia i urinen. Riktlinjerna säger att, “Få ytterligare detaljer gavs av författarna för att karakterisera patientpopulationen.”

Men patientpopulationen var välkarakteriserad eftersom alla hade debuterat med EM följt av bett från Ixoides scapularis i ett område där Lyme är endemiskt, och därför uppfyllde de CDC:s falldefinition för den tiden. Trots flera omgångar med antibiotikabehandling före testning med PCR, förblev dessa patienter kroniska symtombärare.

Författarna av Riktlinjerna drog slutsatsen att de positiva resultaten med PCR i Bayers studie “borde anses vara möjliga att ifrågasätta” men det är otroligt att dessa resultat representerar falskt positiva svar eftersom det inte fanns ett enda falskt positivt PCR i den negativa kontrollgruppen av 62 friska frivilliga. Trots detta, för att stödja implikationen att Bayer´s resultat antagligen var falska positiva, valde Riktlinjerna att jämföra med en enskild liten studie av Rauter med endast 12 patienter där sensitiviteten för  B burgdorferi med PCR i urin för patienter med EM var 8%. (129).

Trots det faktum att Bayer och Rauters studier fokuserar på Borrelia PCR i urin, är det som att jämföra äpplen med apelsiner. Först av allt så var Bayers studie mycket större och använde dubbelt så många PCR primers som den mindre studien av Rauter. För det andra hade deltagarna i Bayers studie kronisk borrelios medan deltagarna i Rauters studie hade EM. Dissminerad borrelia har i djurstudier visat att 93% av mössen utvecklar kronisk cystit pga borrelia (130) och även om borrelia cystit har dokumenterats med histologi hos människa vid sen borrelios, (157) är det mindre sannolikt att patienter med sjukdomen i EM stadiet skulle hinna utveckla borreliacystit.

I enlighet med dessa fynd, och innan Riktlinjerna var publicerade hade man redan slagit fast att “...PCR utfört med två olika primers och prober är inte tillräckligt sensitivt för att upptäcka de få Borrelia som finns i urinen från patienter med erytema migrans. (131).” Det är i sig otillbörligt av Riktlinjernas författare att välja Rauters studie som bevis, särskilt som en mer representativ jämförelse med Bayers studie redan hade publicerats av Picha. (132)

I den större studien av Pica hade 57 väl definierade patienter med aktiv neuroborrelios och intratekal produktion av antikroppar, resulterade PCR i urin mot Borrelia där man använde tre mål i en sensitivitet av 49%, vilket var högre än deras CSF PCR sensitivitet på 35%.(132) Det är mycket osannolikt att positivitet för PCR i urin i denna studie berodde på falska positiva svar, eftersom serietestning med PCR av urinen signifikant minskade med antibiotikabehandling. Senare studier fortsätter att stödja Bayers första fynd att genom bruket av fler primers, kan sensitiviteten av PCR höjas. Forskare har exempelvis demonstrerat att bruket av 5 primers tillsammans med test av flera olika kroppsvätskor resulterar i påtagligt ökad känslighet vid PCR.(133)

På sidan 1107 påstår Riktlinjerna, “Amplifikation av  B burgdorferi DNA i CSF när man använder PCR vid ett laboratorium med utsökt kvalitetskontroll kan även vara värdefull [103,124,167](168,134,135) men få laboratorier har kapacitet att utföra testet noggrant.”

Riktlinjerna använder ingen referens för sitt påstående att “få laboratorier har kapacitet att utföra testet noggrant.” Den allmänt accepterade sanningen är att PCR som teknologi har använts i decennier. Ett oräkneligt antal CLIA certifierade laboratorier är kapabla att utföra sådana tester (138) Problemet är inte utförandet av denna teknologi. Falska fynd för PCR beroende på kontamination är allmänt få, vilket leder till en uniformt hög specificitet.(168) Problemet ligger istället hos den komplexa mikrobiologi som B burgdorferi representerar.

På sidan 112, hävdar författarna av Riktlinjerna, “...PCR tester av en serie prover från ledvätska tyder på att artrit kan kvarstå för ett litet antal patienter, trots att det förefaller som att man eradikerat spirocheten (dvs brist på DNA från B burgdorferi

som kan amplifieras med PCR)” Riktlinjerna definierar sådan persisterande artrit som “antibiotikarefraktär Lyme artrit.” På sidan 113 rekommenderas symtomatisk terapi för detta tillstånd.

Detta uttalande målar en bild av en negativ B burgdorferi PCR från en behandlad patient med goda bevis för att aktiv infektion inte föreligger. Men det är ändå väl dokumenterat att patienter med “antibiotikarefraktär Lyme artrit” kan ha haft positiv PCR för Borrelia i ledvätskan och sen blir negativa med PCR efter antibiotikaterapi, trots allt inte kan sägas vara infektionsfria. (165) Sådana patienter som kan förbli positiva i PCR för synovialmembranen men negativa i synovialvätskan, svarar på mer aggressiv återbehandling med antibiotika. (165)

För ett flertal kroppsvätskor har PCR mot Borrelia visat upp problem med bristen av in vivo sensitivitet, särskilt om man använder bara en eller två primers med för lågt antal provtagningar och/eller provtyp. Därför hävdar Stanek, “Negativ PCR utesluter inte diagnosen Borrelia..Direkt detektion av patogen passar inte för att värdera framgång med terapin eftersom ett negativt resultat inte utesluter persistens hos patogenet.(137) Dumler stöder åsikten när han skriver “DNA från plasmaprov var verkligen icke sensitivt…(138)

I ljuset av föregående verkar det som IDSA lägger orimlig vikt vid det prediktiva värdet av ett negativ Borrelia PCR. I sig kan ett negativt resultat inte utesluta en infektion på ett adekvat sätt. Ett positivt resultat indikerar däremot en aktiv infektion. Detta erkänns av Riktlinjernas författare enlig nedan:

Sidan 1121: Tabell 5. Förslag på definition av post Lyme syndromet”

“Trots att provtagning med odling eller PCR inte behövs för att bevisa en infektion med Borrelia Burgdorferi, bör sådana prover utföras med pålitlig metodik, ett positivt resultat borde vara kriterium för att utesluta diagnosen.

På sidan 1110 slår Riktlinjerna fast att Positiv PCR resultat från ledvätska från en seronegativ patient, borde betraktas med skepsis.”

Detta är en oväntad varning eftersom Wormser rapporterade att just PCR från synovialvätskan är pålitligt till 100 %, det är medeltalet från 8 olika studier från både Förenta staterna och Europa (168) Dessutom har patienter med seronegativ Borreliaartrit med positiv PCR på synovialvätska rapporterats i 45% vid vissa studier. (133) Vidare visar tabell 5 i The Guidelines direkta citat från ovanstående, att positiv PCR för Borrelia anses ha starkt diagnostiskt värde, så deras brist på konsekvens i denna fråga är förbryllande.

När man använder PCR för att diagnosticera patienter med neuroborrelia, visade Strle positiva PCR svar för Lyme i sin kontrollgrupp som utgjordes av patienter med TBE, men förnekade bestämt att de var falska positiva svar: “Vi betonar att allt gjordes för att undvika kontamination, att alla rutinmässigt utförda negativa kontroller gav negativa resultat och att kvaliteten på proverna övervakades. (139). Det visade sig att patienter med TBE inte var det klokaste valet för att utgöra kontrollgrupp eftersom de är utsatta för risken att få Borrelia eftersom förekomsten av B. burgdorferi infektioner hos Ixodes ricinus i Slovenien är 25-100 gånger mer vanligt än för TBE virus. (139) Sammanfattningsvis ansåg Strle att fyndet av PCR för Lyme indicerade B. burgdorferi infektion i hans kontrollgrupp, när andra diagnostiska hjälpmedel inte visade något.

I ljuset av ovanstående ser man att Riktlinjernas författare ser positiv PCR för Lyme med en orimlig skepticism. Det är inte sammanhängande eftersom de anger att en positiv PCR för Lyme är “bevis för infektion med B. burgdorferi” på andra platser i riktlinjerna (Tabell 5); och i deras tidigare publicerade arbeten, som har demonstrerat utmärkt specificitet. (168)

 

Odlingsresultat från människor

På sidan 1117 refererar Riktlinjerna till två små studier om 13 patienter vardera, och citerar tidigare odlingspositivt erytema migrans som blivit odlingsnegativt efter behandling, (140,141) och antyder att ett negativt odlingsresultat efter behandling är ett viktigt fynd.

För att bemöta denna implikation skriver Wormser, “...odling kan endast vara rimlig för obehandlade patienter. Positivitet vid odling försvinner snabbt redan efter några få doser av lämplig antibiotikabehandling.” (168) Som sådan kan man förvänta sig en negativ odling fås även vid för låga doser av antibiotika. Det är nödvändigtvis inte korrelerat med utläkning och kan inte tas som bevis på att infektion inte föreligger. Å andra sidan kan fyndet av en positiv odling för B. burgdorferi anses vara ett påtagligt fynd.

På sidan 1118, refererar Riktlinjerna till en studie av Hunfeld och Strle (142) där 19 av 1148 patienter (1,7%) med antibiotikabehandlad EM visade växt av B. burgdorferi  från hud som föreföll vara normal i de områden där EM varit tidigare. För 5 av de 19 proven var organismerna tillgängliga för en direkt jämförelse, 1 var identisk med det initiala isolatet, 3 var av samma art men visade sig ha olika plasmider och annat uppträdande vid typning, och en var en annan art. IDSA föreslår att dessa fynd ska förklaras med reinfektion eller en kontamination.

Beträffande odlingen som visade sig vara identisk med det ursprungliga isolatet, får man säga att den oerhörda heterogenicitet som förekommer bland vilt förekommande stammar av B. burgdorferi, är oddsen för en reinfektion med en identisk stam oerhört små, särskilt på samma plats på huden som den första infektionen. Kontamination med just samma stam är likaså otroligt. Vidare utförde Strle två liknande studier där han odlade B. burgdorferi från hud som föreföll normal i det område där tidigare behandlad odlingsverifierad EM förekommit. Genomsnittet för misslyckade antibiotikabehandlingar varierade mellan 2% till 18% i dessa studier, (143, 144) vilket i stort motsvarar eller är mer än Hunfelds och Strls fynd på 1,7%, och de minskar därför ytterligare sannolikheten för kontamination i Hunfelds och Strles studie (142)

Även med olika stammar och arter är möjligheten för reinfektion vid exakt samma plats på huden ytterligt liten. Det är logisk inte möjligt att föreslå att det efter några veckor skulle finnas någon sannolik möjlighet att en fästing skulle råka bita på exakt samma ställe som det tidigare EM förekom på. Krause fann att vid reinfektion så uppträdde nästan alla andra EM på andra delar av kroppen än det första EM(145).

Ett mer sannolikt scenario för att förklara skillnader i plasmiders förekomst för de tre olika stammarna av samma art är genetisk rekombination, vilket är väl känt rörande B. burgdorferi. Ett annat scenario som kan förklara fynden av att både stammar och arter skiljer sig är heterogenicitet i den initiala infektionen. Innan Riktlinjerna publicerades hade olika studier redan visat att patienter med borrelios ofta blir infekterade med multipla stammar och arter av B. burgdorferi på samma gång.

Exempelvis hade Strle redan demonstrerat att bland 50 patienter som 2 olika kulturer av B. burgdorferi isolerades från olika delar av kroppen, hade 24% av patienterna simultant blivit infekterade med olika stammar, medan 6% samtidigt blivit infekterade med helt olika arter.(147) Enligt samma resonemang, hade Dattwyler demonstrerat samtidig infektion av många stammar av B. burgdorferi sensu stricto på EM patienter. (146) Trots att båda dessa studier publicerats före The Guidelines, var inga av dem med som referenser till Riktlinjerna.

På sidan 1118, hävdar Riktlinjerna, “Kontamination av odlingar bör sammanfalla med avsaknad av kliniska fynd på huden, observationer att antalet positiva odlingsfynd efter upprepade biopsier vara likartat oavsett vilken antibiotikaklass patienten erhållit för behandling (F.S)[franc Strle] opublicerade data[313]3 och avsaknaden av antibiotikaresistens i de reisolerade borreliastammarna[310,313] (3,142) Kontaminering av odlingar har tidigare förekommit i laboratorier som odlar B. burgdorferi (G.W.[Gary Wormser] opublicerade data.”

 

För att besvara synpunkterna i ordningsföljd så försvinner EM spontant även utan antibiotikabehandling, ändå så blir infektionen med B. burgdorferi persisterande, så deras första åsikt är omtvistad. För det andra så skulle argumentet att antalet överlevande stammar skulle vara lika trots skillnader i antibiotikaklasser har inte värde av följade orsak; Hundfeld och Strle visar i sin artikel(142) “det visar sig i denna studie, och det har tidigare påvisats av Preac-Mursic et al., Isolat kan också skilja sig i sina individuella känsligheter för olika antimikrobiobiella ämnen. Dessa skillnader är mindre, och saknar klinisk relevans, eftersom de oftast inte överskrider de kritiska koncentrationer för dessa ämnen där de blir ineffektiva och kan därför inte förklara spiroketers överlevnad under förlängda effektiva antibiotika behandlingar.” För det tredje så hävdar IDSA att bristen på antibiotikaresistens på isolat efter behandling skulle vara ett bevis för kontamination, ändå visar artikeln de refererar till av Strle att det är ovanligt med antibiotikaresistens i isolat efter antibiotikaterapi.(3) Därefter hävdar de i nästa paragraf att antibiotikaresisten i detta genus inte alls förekommer, och därmed ogiltigförklarar de sitt påstående.

Men trots att det inte visats i Hunfelds och Strles studie,(142) så har antibiotikaresistens ibland dokumenterats för B. burgdorferi. Hunfeld och Strle drar slutsatsen att antibiotikaresistens inte var mekanismen bakom persistens i deras studie, men att andra mekanismer bar ansvaret. Senare data visar att extracellulärt matrix erbjuder en skyddad plats för B. burgdorferi.(146)

Sist av allt så hävdar författarna av Riktlinjerna att kontamination vid odling kan förekomma genom att hänvisa till opublicerade anekdotiska data från Wormser. Oavsett vilket agens som ger infektionssjukdomar som odlas, saknas det skäl för att tänka att det inte skulle kunna ske. För att hindra att det uppkommer dokumenterade Hunfeld och Strle sin goda laboratoriehygien och hävdar, alla subkulturer övervakades avseende vitalitet hos spirocheterna och möjligheten av kontamination genom konventionell mörkfältsmikroskopi.”(142)

När Riktlinjerna publicerades fanns det inte ett enda fall publicerat där man dokumenterat ett enda fall av kontamination med B. burgdorferi. Så om IDSA enhälligt förutsätter att kontamination av odlingar skulle förklara alla fynd av odlingsverifierad persisterande infektion efter behandling så är det oventenskapligt. Efter att Riktlinjerna publicerats har ett fall av kontamination med B. burgdorferi, och det är fortfarande det enda dokumenterade fallet i den medicinska litteraturen.(189) Eftersom falskt positiva svar är så pass ovanliga, är det rimligt att förutsätta att ett positivt odlingssvar för B. burgdorferi verkligen är sant positivt. På sidan 1118 refererar Riktlinjerna till två studier där B. burgdorferi odlades från patienter med Lyme borrelios trots antibiotikabehandling (54,150) och hänvisar till dem som “anekdotiska fall”.

I den första studien av Preac-Mursic, (54) undersöktes den kliniska historiken hos 6 patienter med övervägande okulära manifestationer av sen borrelia som alla hade positiva kulturer för B.burgdorferi. Odlingarna bekräftades genom både natrium dodecyl sulfat-polyakrylamidgelelektrofores (SDS-PAGE) och bindning till specifika monoklonala antikroppar som reagerar mot B. burgdorferi. Den kliniska historiken visas i tabell 2.

Tabell 2. Preac-Mursic et al., 54 Positiv B. burgdorferi-kultur trots antibiotika i okulär Lyme

            Sjukdom                                       Tagen antibiotika                      Borrelia antikroppar          Positiv odling

Pt       Systemisk   Okulär                       aktiv mot Bb                               Serum           CFS                Organ

                                                                                                                       IgM   IgG      IgM   IgG

1         Ingen        Panuveitis                     Doxy 8 veckor totalt                      NEG  POS      Ej utf . Ej utf.      iris

                            Iridocyklit                        2 behandlingskurer

2      Tidigare EM Irit-Uveit                        Doxy 10 d                                     NEG   NEG     Ej utf    Ej utf.      Hud

                                                                 Ceftriaxon 3 veckor                                                                                                            3      Tinnitus        Ingen                           Cefotaxim 5 d                                NEG  POS      NEG    NEG       CSV

4      Ingen           smärtande ögon          Ceftriaxon 14 d                               NEG  POS     NEG    NEG        CSV

5      Artralgi          Konjunktivit                 PO Penicillin 24 d totalt                 NEG   NEG    NEG    NEG        CSV

        Lymfkörtelinflamm                         2 behandlingskurer Ceftriaxon 14 d

6     Radikult         Iirit                             ceftriaxon 14d                                 NEG  POS    NEG    NEG        CSV

Smärta en Pt = patienten, b Lymfkörtelf. = Lymfkörtelförstoring, c Båda kurserna av doxycyklin ges före positiv

biopsi, d Antibiotika ges efter biopsi, e Båda kurserna oral penicillin ges före biopsi, ceftriaxon ges efter

biopsi, f Bb = B. burgdorferi,

Denna studie visar långvarig infektion med B. burgdorferi trots tidigare antibiotikabehandling. Patient # 1 hade fått doxycyklin under 4 veckor, två gånger, så totalt 8 veckor, och patient # 5 hade fått oralt penicillin i 12 dagar, två gånger, så totalt 24 dagar. B. burgdorferi har också dokumenterats i CSF hos seronegativa såväl som i CSF Lyme-antikroppsnegativa patienter. Här dokumenteras åter långvarig infektion hos patienter med långt gången borrelia som har subjektiva symptom och / eller objektiva tecken som inte anges i CDCs falldefinitioner för

Övervakning.

I den andra studien av Preac-Mursic,(150) skildras erfarenheterna från 6 patienter. B.

burgdorferi-odling var positiv från alla patienter efter antibiotikabehandling. Spiroket-isolat bekräftades som B. burgdorferi genom SDS-PAGE- analys. Klinisk historik visas i tabell 3.

Tabell 3. Preac-Mursic et al., 150 Positiv B. burgdorferi-kultur trots antibiotika

                  Antibiotika före odling    Cx hämtat, månader efter    Status för Borreliaantikroppar, tid för odling

Patient#                                                                   behandling               IgM Blod       IgG Blod                   CSV

1 Rad              PO Pen b 14d, Doxy 10 d           CSV, 7 månader                POS              POS                         NEG

2 Rad              IV Pen 10 d                                 CSV, 3 månader                POS              POS                         NEG

3 Rad              IV ceftriaxon 10d                         CSV, 7,5 månader          . Ej gjort            Ej gjort                    Ej gjort

4 EM               PO Pen 12d                                 Hudbiopsi, 3 månader       POS              POS                        Ej gjort

5 EM               IV Pen 10 d                                  Hudbiopsi, 2 månader       POS              NEG                        Ej gjort

6 EM               Doxy c 10 d                                  Hudbiopsi, en månad        NEG              NEG                        Ej gjort

a Rad = radikulit, b Pen = penicillin, c Doxy = doxycyklin, d Cx = Odling

Patient # 1 hade ursprungligen pleocytos i CSF före behandling, men var negativt för CSF Lyme-antikroppar, och odlingen gjordes inte inledningsvis. Efter doxycyklin försvann pleocytosen i CSF. Vid tidpunkten för den positiva CSF-odlingen och det kliniska återfallet 7 månader senare, visade CSF återigen pleocytos, men Lyme- antikroppar fortsatte genom hela förloppet att vara negativa i CSF.

Patient # 2 hade initial pleiocytos i CSF före behandlingen, men varken test för Lyme

antikroppar eller odling utfördes. Han fick sedan en andra lumbalpunktion 4 dagar efter antibiotikabehandling och hade fortfarande pleocytos, liksom positiva Lyme-antikroppar i CSF, men någon odling utfördes inte. Tre månader senare, vid tidpunkten för positiv CSF-odling, var CSF negativ för både pleocytos och Lyme-antikroppar. Patienten var asymtomatisk.

Denna studie belyser flera viktiga iakttagelser. Först dokumenterar det långvarig infektion med B. burgdorferi trots antibiotikabehandling. För det andra, dokumenterar det B. burgdorferi odlade från till synes normal CSV utan Lyme-antikroppar. För det tredje dokumenterar det asymptomatisk kronisk B. burgdorferi-infektion.

Eftersom Wormser tidigare hade skrivit, “... kultur av B. burgdorferi sensu lato erbjuder otvivelaktigt den bästa bekräftelsen av aktiv infektion ... (168)”, kommer det som en överraskning att riktlinjerna inte skulle uttrycka mer intresse för studierna av dessa två positiva kulturer. (54,150)

På sidan 1118, relaterar istället Riktlinjerna på denna forskning (54,150) genom att säga: “Ingen av studierna kunde dock återinfektion eller laboratoriekontamination uteslutas.”

Risken för återinfektion är liten. I den första studien adresserar författarna uttryckligen detta genom att säga: “Bristen på upprepade insektsbett och erythema migrans, negativa AB-titer mot B.burgdorferi och negativa CSF undersökningar tyder på persisterande B. burgdorferi snarare än återinfektion. “

I den andra studien utfördes i de flesta fall odlingarna 1-3 månader efter antibiotikabehandling. (150) Risken för återinfektion inom den lilla tidsramen är liten.

När det gäller kontamination, förekommer den möjligheten för alla odlingar, men säkerligen mindre så för B. burgdorferi, med tanke på hur svårt det är att odla bakterien över huvud taget.(168) Det är oförklarligt att Riktlinjernas författare antar kontamination i dessa studier, (54,150) när det vid tidpunkten för Riktlinjernas publicering aldrig hade funnits ett enda publicerat fall av kontamination avB . burgdorferi-odling. Som ett bevis på hur kräsen denna organism kan vara,

tog det upp till 16 subkulturer att nå framgång med odlingen.(54)

B. Ytterligare bevis mot den omtvistade rekommendationen - Antingen inte

refererad av riktlinjerna eller inte refererad i full omfattning.

Polymeraskedjereaktion (PCR) och / eller Histopatologi

I en studie med Steere som medförfattare, visades PCR-resultaten hos patienter med Borreliaartrit som behandlats med flera antibiotikakurer. (151) Av 43 patienter som behandlats för Borreliaartrit, beskrevs 2 grupper enligt nedan i tabell 4.

Tabell 4. Nocton et al., 151 Kronisk Borreliaartrit trots antibiotika

Patienter                     Behandling                                                 Ledv c  PCR-positiv efter behandling

19                           30-60d oral antibiotika                                             7 av 19 (37%)

                             och / eller IV upp till 3veckor

10 a                      “flera kurer”                                                                 3 av10 (30%)

                              antibiotikabehandling “; b

a 10 av 43 behandlade patienter (23%) utvecklade “kronisk Borreliaartrit”; trots “flera kurer”;

av antibiotika, b författarna angav inga ytterligare detaljer om antibiotikabehandlingen,

c Ledv = ledvätska

Denna studie av Steere visar långvarig infektion med B. burgdorferi trots flera kurer av behandling med antibiotika som rekommenderas för borrelia. Eftersom patienterna i denna studie utvärderades i Connecticut och det är sannolikt att sjukdomen förvärvats lokalt, utgör dessa fynd troligen B. burgdorferi sensu stricto. Denna studie refererades av riktlinjerna, men inte till sin fulla potential, eftersom det inte nämndes att persisterande positivitet för B. burgdorferi påvisats i PCR efter antibiotikabehandling.

I en annan studie med Steere som medförfattare utfördes en retrospektiv kohortstudie av 38 amerikanska patienter med borrelia och 43 kontrollpersoner, för att fastställa de långsiktiga resultaten av behandlad borrelia. (152)

Tio av 38 patienter (26%) fick återfall inom ett år efter behandling och krävde förnyad behandling med antibiotika. De återfall som föranledde förnyad antibiotikabehandling bestod av ”trötthet, ihållande artrit eller artralgi, huvudvärk, eller svårigheter med minne och koncentration” och var inte begränsade till endast objektiva funktioner.

Efter ett medelvärde på 6,2 år efter den initiala borrelian, trots den första kuren av

antibiotikabehandling och alla upprepade antibiotikabehandlingar, hade Borrelia gruppen som helhet fortfarande ökade symptom bestående av artralgi, distal parestesi, koncentrationssvårigheter, trötthet, onormala leder, verbal minnesförlust, och sämre allmän hälsa jämfört med kontrollgruppen. Närmare bestämt, 13 av 38 patienter (34%) hade lång tids patologi bestående av artrit eller återkommande artralgi, neurokognitiva störningar, neuropati,eller myelopati.

Patient #12 hade initialt behandlats med IV penicillin i två veckor. Trots terapi, utvecklade hon allvarlig neurologisk sjukdom med diagnosen supranukleär pares. Hennes CSV var negativ för antikroppar mot borrelia. Hon behandlades åter med 2 veckors IV ceftriaxon utan effekt. Patienten dog. Obduktionen visade 2 spiroketer i hennes hjärna genom silverfärgning samt viss mononukleär inflammation.

I denna amerikanska patient med väldokumenterad borrelia, troligen lokalt förvärvad, visar denna studie bestående infektion med B. burgdorferi, högst troligt sensu stricto, med infektion i centrala nervsystemet trots negativa Borreliaantikroppar i CSV.

Det är möjligt att en B. burgdorferi-infektion kan ha orsakat denna patients dödliga sjukdom, eftersom det finns åtminstone ett annat publicerat fall där B. burgdorferi infektion orsakat progressiv supranukleär pares, som till skillnad från detta fall, var mottaglig för ceftriaxon. (153) Även om denna studie refererades av Riktlinjerna, nämdes inget om att bestående spiroketer observerats i hjärnvävnad efter att behandling med IV penicillin och IV ceftriaxon misslyckats.

I en annan studie av Steere, extraherades synovialmembranen hos 12 patienter med Borreliaartrit, som inte svarat på antibiotikabehandling, genom terapeutisk synovektomi.(154) Trots antibiotikabehandling kunde intakta spiroketer påvisas i synovialvävnad hos 6 av 12 patienter (50%). Detaljerna i antibiotikabehandlingen angavs inte i studien. Steere skrev: “... det antigena stimulit i Borreliaartrit förefaller vara ett litet antal levande spiroketer, visat här av monoklonala antikroppar, som kan kvarstå i den skadade synoviala vävnaden i flera år.”

Denna studie  påvisar persisterande  B. burgdorferi trots antibiotikabehandling, högst troligt sensu stricto, i denna amerikanska studie. Denna studie refererades inte av Riktlinjerna.

I en annan studie med Steere som medförfattare, beskrevs den kliniska historiken hos en 67-årig kvinna som dog av acute respiratory distress syndrome (ARDS) på grund av seropositiv borrelia, som förvärvats i USA. (155) Hennes två-veckors kur av tetracyklin, 10-dagars kur av IV penicillin, och en annan kur av IV penicillin, varaktighet ospecificerad, misslyckades. Noteras bör att det förekom partiella förbättringar i samband med de 2 kurer med IV penicillin och försämringar i samband med administration av kortikosteroider.

Vid obduktionen visade lymfkörtlarna spiroketer genom silverfärgning som överensstämde med B. burgdorferi.  Denna studie påvisar en långvarig och slutligen dödlig infektion orsakad av B. burgdorferi sensu stricto för en patient med sjukdom förvärvad i USA, trots flera kurer av IV och oral antibiotikabehandling för borrelia. Det belyser de möjliga riskerna med användning av kortikosteroider för patienter med borrelia. Denna studie refererades inte av Riktlinjerna.

I en studie av Battafrano, drabbades en 24-årig kvinna med Erythema Migrans (EM) efter camping i Pennsylvania. (156) Flera år senare utvecklade hon vandrande artrit som kvarstod i flera år, vilket krävde flera kirurgiska ingrepp. Till slut ställdes diagnosen borreliaartrit genom positiv Borrelia-serologi. Två kurer IV penicillin, 3 kurer IV ceftriaxon, och en kur av IM penicillin resulterade alla i “dramatisk minskning” av artrit, men efter varje kur som avslutats återkom artriten. Doxycyklin kontinuerligt i 13 månader gav inte någon effekt. Sulfasalazin i ett år gav inte heller

något resultat. Terapeutisk artroskopisk synovektomi utfördes utan framgång. Silverfärgning av synovial vävnad och synovial vätska avslöjade många spiroketer och PCR för B. burgdorferi i ledvätskan var positiv.

Denna studie dokumenterar kronisk persisterande infektion med B. burgdorferi sensu stricto (dokumenterat Borreliaförvärv i Pennsylvania) under många år trots långvariga, upprepade behandlingar med aggressiv IV antibiotika. För det andra visar det flera tillfälliga men “dramatiska” svar på beta-laktam- antibiotika som saknar tydliga antiinflammatoriska egenskaper. Men inget svar på doxycyklin, som besitter vissa antiinflammatoriska egenskaper. På samma sätt fick patienten heller

inget svar på sulfasalazin, ett kraftfullt immunosuppressivt läkemedel. Sammanfattningsvis understryker detta att transienta svar på antibiotikabehandling vid kronisk borrelia sannolikt beror på en partiellt behandlad motståndskraftig infektion snarare än en anti-inflammatorisk effekt från antibiotika. Denna studie refererades inte av riktlinjerna.

I en studie av Liegner, avslöjas den kliniska historiken hos en 68-årig kvinna från New York som utvecklade EM i samband med myalgi och artralgi 3 veckor efter en vandring i Rockland County,NY. (46) Borrelia-serologier var negativa. Hon behandlades för borrelia med tetracyklin i 10 dagar vilket resulterade i att symptom ifrån lederna försvann och delvis bleknade utslag. Fyra månader senare var utslagen fortfarande kvar och en läkarundersökning avslöjade ömhet i lederna. Patienten

återbehandlades med minocyklin i 3 månader. Utslagen bleknade vidare med denna behandling, men kvarstod något. Flyktig artralgi fortsatte efter behandling men avtog så småningom.

Två månader senare började hon uppleva migrerande huggande smärtor som försvann efter ungefär en månad. Borrelia-serologier var återigen negativa. Tre månader senare, utan möjlighet till ytterligare exponering för Ixodes scapularis, boendes i New York City, ökade den ursprungliga EM i intensitet och ett nytt ringformigt utslag utvecklades, som tyder på EM, allt i samband med återkommande ledvärk. Då var Borrelia-PCR i helblod positivt, vilket senare upprepades med samma positiva resultat. En biopsi på utslagen visade histologiska fynd kompatibla med EM och en spiroketstruktur visades med silverfärgning. Odling var negativ.

Minocyklin-behandlingen återupptogs och lesionerna försvann. Vid 3 månaders behandling, var PCR-tester negativa. Borrelia-serologier var fortfarande negativa enligt CDCs falldefinition (2-Tier), men en Western blot visade svag bandning på IgG 41,31,66 och IgM 31. Patienten fortsatte minocyklin-behandlingen i 10 månader och var helt frisk. Hon mådde fortsatt bra vid uppföljningen 9 månader senare.

Den här artikeln visar flera viktiga iakttagelser. Först dokumenterar den persisterande infektion med B. burgdorferi sensu stricto trots antibiotikabehandling i 3 månader för en seronegativ EM-patient vars borrelia förvärvades i USA. För det andra, visar den att ett ofullständigt kliniskt svar på behandlingen var förenad med persisterande infektion och recidiv. För det tredje, dokumenterar den att även om EM och associerade kliniska fynd som ses vid disseminerad Lyme kvarstod trots 3 månaders antibiotikabehandling, uppnåddes full återhämtning med långvarig, det vill säga 10 månaders, antibiotikabehandling. Denna studie refererades inte av Riktlinjerna.

I en studie av Chancellor, diskuterades den kliniska historiken hos 7 patienter med

neurologiska och urologiska yttringar av borrelia. (157)  Alla patienter behandlades initialt med IV ceftriaxon under i genomsnitt 3 veckor, mellan 2-5 veckor, men 4 av 7 patienter (57%) fick återfall trots denna behandling. Patienter med återfall behandlades åter med IV ceftriaxon under i genomsnitt 2,75 veckor, mellan 2-3 veckor. Även om antibiotikabehandlingen hjälpte i samtliga fall var fortfarande 5 av 7 patienter (71%) symptomatiska. Av de 2 patienter som så småningom blev

symptomfria hade en tidigare fått återfall och krävt förnyad behandling.

För patient # 2, som fick återfall trots initial behandling med IV ceftriaxon under 3 veckor, visades spiroketer kompatibla med B. burgdorferi genom silverfärgning i en biopsi av urinblåsan. Dessa bekräftades som B. burgdorferi med monoklonala antikroppar.

Den här artikeln visar persisterande B. burgdorferi, högst troligt sensu stricto, i denna amerikanska studie, trots IV ceftriaxon under 3 veckor. För det andra, visar det att kliniska återfall är vanliga efter antibiotikabehandling, och att de svarar, åtminstone delvis och ibland fullständigt, på förnyad behandling med  antibiotika. För det tredje, visar det att även om antibiotikabehandling var användbart i samtliga fall, uppnådde 71% av patienterna inte full återhämtning. Denna studie refererades inte av Riktlinjerna.

I en studie av Svecová, (158) presenterades den kliniska historiken hos en 73-årig kvinna som hade fem episoder av EM, med borreliaserologier som utvecklades till positiva, trots upprepade behandlingar med antibiotika. Patienten hade endast besökt ett borrelia-endemiskt område en gång innan den första manifestationen av EM. Det fanns ingen historik av fästingbett vid någon tidpunkt och det fanns ingen historik av potentiell återexponering efter den första episoden av EM.

Den 1:a episoden av EM var på skinkan och patienten behandlades med doxycyklin i tio dagar och utslagen försvann. 10 månader senare återkom EM på samma plats som den första EM och utgjorde den andra episoden. Hon behandlades med azitromycin under 5 dagar och utslagen försvann. 9 månader senare manifesterades en 3:e EM på vänster underarm. Hon behandlades med amoxicillin under 21 dagar och utslagen försvann. 10 månader senare inträffade en 4:e episod av EM på höger underarm. Då utfördes en borrelia-PCR av blodet och den befanns vara positiv.

Patienten behandlades med IV ceftriaxon under 21 dagar. Under andra dagen av ceftriaxonterapin inträffade en 5:e episod av EM på samma plats som både 1:a och 2:a episoden av EM.  Återfall av en ursprunglig EM har beskrivits på annat håll i kronisk borrelia, (46)  vilket även utslag under den andra dagen av antibiotika behandling som överensstämmer med en kutan Herxheimer. (177) Vidare har återkommande Herxheimerreaktioner beskrivits utförligt vid återinsättande av upprepade antibiotikakurer i kronisk borrelia, (25) och implicerar inte återinfektion.

Denna studie representerar troligen persisterande infektion snarare än återinfektion som orsak till de återkommande episoder av EM av följande skäl: För det första, återkommande EM utan möjlighet till återexponering tyder på långvarig infektion snarare än återinfektion. För det andra, 1:a, 2:a och 5:e episoden av EM var alla på samma plats, vilket skulle vara osannolikt vid återinfektion. För det tredje, 3:e och 4:e episoderna av EM var på underarmarna. Fästingbett i mycket synliga områden som dessa skulle vara ganska iögonfallande, men inget kunde minnas. För det fjärde,

till skillnad från amerikanska patienter med EM som minns ett fästingbett endast 25% av tiden, Wormser, Nadelman, och Strle har gemensamt publicerat att europeiska patienter med EM minns ett fästingbett 64% av tiden. (159) Därför skulle sannolikheten att denna patient fått en återinfektion ytterligare 4 gånger efter den inledande EM och inte kunde minnas någon av dessa 4 fästingbett vara 1,7%. Beräkningen görs på följande sätt: Sannolikheten att en europeisk patienten inte  kan påminna sig ett fästingbett i samband med EM är {1-0,64} = 0,36 eller 36%. (159) Sannolikheten för att detta händer 4 gånger i rad skulle vara 0,36 4 = 0,017 eller 1,7%

Denna studie visar långvarig B. burgdorferi hos en patient med EM trots upprepade

behandlingar med antibiotika. I enlighet med ovanstående diskussion, är det större

sannolikhet för att denna patient hade en persisterande infektion trots dessa multipla omgångar av antibiotikabehandling. Studien publicerades efter publiceringen av Riktlinjerna.

I en studie av Cimmino, (160) inkom en 54-årig man till sjukhuset med en 2-årig historik av återkommande kronisk feber, ledvärk, halsont, och flera transienta cirkulära utslag utan klåda, vardera 2-4 cm stora, biopsi som visade “icke-specifik lymfatisk vaskulit”. Under sin sjukhusvistelse konstaterades även splenomegali. Slutligen, efter en lång utvärdering behandlades patienten med prednison för ”presumtiv diagnos av Adult Stills sjukdom.”

Patienten försämrades under nedtrappning av kortikosteroider och togs åter in på sjukhuset. Borreliaserologin var positiv vid den tidpunkten. Patienten behandlades med IV penicillin och upplevde en övergående försämring av symptom under de första dagarna. Efter 3 veckors behandling, var patienten fortfarande febrig och anemisk. Splenektomi utfördes. Spiroketer kompatibla med B. burgdorferi påvisades i mjälten. Patienten återbehandlades med IV penicillin med blygsamma resultat. Ett försök gjordes att behandla honom med ceftriaxon, men han hade en allergisk reaktion efter en engångsdos.

Studien visar långvarig infektion med B. burgdorferi trots IV penicillin. Det visar ett

samband mellan kortikosteroider innan antibiotikabehandling och att

antibiotikabehandlingen slutligen misslyckades. Denna studie refererades inte av

Riktlinjerna.

I en studie av Frey, undersöktes 8 efterföljande patienter som ursprungligen uppfyllt CDC:s falldefinition för borrelia. Patienterna utvecklade sedan utbredd kronisk myalgi som började antingen omedelbart i samband med eller efter borrelia. (161) Sju av åtta patienter (88%) behandlades med antibiotika. Sex av åtta (75%) uppfyllde American College of Rheumatology:s diagnostiska kriterier för fibromyalgi. De återstående två av åtta patienter (25%) hade generell myalgi men färre än 11 ​​triggerpunkter. Muskelbiopsier utfördes. Vid tidpunkten för biopsin, var 5

av 7 patienter behandlade med antibiotika, men fortfarande symtomatiska och seronegativa(71%); 3 av 7 patienter fick antibiotikabehandling och var fortsatt symtomatiska (43%) samtidigt som de var Borrelia-PCR- positiva i muskeln; och en seropositiv obehandlad symtomatisk patient (# 7) var också PCR-positiv. Denna studie genomfördes under strikt kvalitetskontroll i 3 olika laboratorier där B.

burgdorferi aldrig hade odlats tidigare. Alla 14 negativa kontrollpersoner vars muskelbiopsier erhölls vid ortopediska ingrepp gav negativa Borrelia-PCR- resultat. Se tabell 5 och 6.

Tabell 5. Frey et al., 161 Persisterande myalgi trots antibiotika - klinisk historik

Patient       Tid från               Myalgi                      Antibiotika Innan                                  Tid från

                 Borreliautbrott   varaktighet före          muskelbiopsi                                     antibiotika till

                  till Myalgi             muskelbiops                                                                        i muskelbiopsi

# 1                 12 månader          18 månader        Doxycyklin 14d, ceftriaxon 14d                  16 månader

# 2                  3 månader           3 månader                 ceftriaxon 21d                                      3 månader

# 3                  omedelbar           40 månader               ceftriaxon 14d                                      38 månader

# 4                 12 månader          60 månader       Ceftriaxon 21d, Minocycline 90d,                19 månader

                                                                              amoxicillin 14d

# 5                1 månader           5 månader            amoxicillin 30d                                             5 månader

# 6                4 månader            33 månader         Amoxicillin 14d, ceftriaxon 21d                    3 månader

                                                                              doxycyklin 21d

# 7               omedelbar              24 månader        Ingen behandling                                         N/A

# 8               omedelbar              6 månader          Amoxicillin 15d, minocyklin 12d                  3 månader

Tabell 6. Frey et al., 161 Myalgi trots antibiotika - Seronegativa, Positiv Borrelia-PCR

Patient        IgG-titrar               IgG Western Blot                    Borrelia-PCR muskel

# 1                   Negativ                  Negativ                                        Negativ

# 2                  Positiv                    Positiv                                        Negativ

# 3                  Negativ                    Positiv                                       Positiv

# 4                  Positiv                    Positiv                                        Negativ

# 5                  Negativ                   Negativ                                        Negativ

# 6                  Negativ                   Negativ                                        Positiv

# 7                  Positiv                   Positiv                                         Positiv

# 8                  Negativ                   Negativ                                        Positiv

Denna observationsstudie visar flera viktiga iakttagelser. Den dokumenterar först av allt persistens av B. burgdorferi hos patienter med kronisk borrelia som endast har subjektiva symtom som inte omfattas av CDC:s falldefinition. För det andra så dokumenteras persisterande infektion trots att rekommenderade orala och intravenösa antibiotika givits enligt protokoll. För det tredje så uppstod myalgi efter Borrelia, och de flesta patienterna uppfyller American College of Reumatology:s kriterier för fibromyalgi. För det fjärde demonstrerar den persisterande infektion hos seronegativa fall av kronisk Borrelia.

Eftersom v B. burgdorferi isolerades från dessa patienters muskler, är det högst troligt att en persisterande infektion ansvarade för deras myaligi. Denna studie stöder upptäckten att “post-Lyme fibromyalgi” är en felaktig benömning, då detta tillstånd orsakades av en persisterande infektion med v B. burgdorferi. Denna studie ingår inte i The Guidelines referenslista.

I en studie av Lawrence,  publicerades sjukhistorien av en 58 årig kvinna. (25) Denna seronegativa patient kunde inte erinra sig ett fästingbett eller EM, men utvecklade multipla neurologiska tecken och symtom. Tabell 7 illustrerar fynden vid lumbalpunktion och relaterar dem till hennes behandling.

Tabell7. Lawrence et al., (25) Kronisk seronegativ Borrelia-analys vid lumbalpunktion

__________________________________________________________________

LP tidslinje        Protein             Leuk    PCR       CSF ab      OSP A         BbIC

__________________________________________________________________

    Initialt                    56                     3                                           POS

Före första Rx          50                     0                                                                       

Före andra Rx          40                     0        POS                            POS                           

Före tredje Rx           38                    0        POS   IgA Pos             POS        POS

38t efter tredje Rx     42                    0        POS                             POS        POS

Före fjärde Rx           75                     0                                            POS

Före sjätte Rx           56                     1       POS                             POS        POS

___________________________________________________________________

Rx är antibiotikabehandling, CFS Ab=antikroppar mot Borrelia i cerebrospinalvätskan, alltid negativ för fri IgG per tecken i artikeln; bara ett enda fynd av intratekala IgA antikroppar mot Borrelia, OSP A= Ytprotein A antigen upptäckt i cerebrospinalvätskan, BbIC= B Burgdorferi specifika immunkomplex upptäckta i cerebrospinalvätskan

Patienten behandlades för seronegativ Borrelia med IV ceftriaxon i 3 veckor. 12 timmar efter den första dosen observerade författarna att “patienten blev förvirrad, därefter stuporös med feber på 39,2C Förloppet motsvarade J-H [Jarisch-Herxheimer] och symtomen försvann efter 48t”. Hon förbättrade på Ceftriaxon.

Tre månader senare utvecklade hon uveit, keratit, pulserande tinnitus, atrofi av munslemhinnan, och smakförlust. Ny behandling med IV ceftriaxon i 8 veckor initierades. Författarnas slutsats var. ”Patienten förbättrades och gick åter i arbete.”

Sex månader senare återkom högersidig retrobulbär smärta, ömhet i höger temporalartär, och positiva Visual Evoked Potentials. Två månader senare utvecklade hon progressiv högersidig hemipares. En tredje återbehandling med IV Ceftriaxon initierades. Författarna skrev, “tjugoen timmar efter att antibiotikaterapin startat utvecklade hon dimsyn på höger öga och därefter stupor. Det bedömdes åter vara en J-H reaktion... Synskärpan återgick till den normala efter 4 dagar.” Denna gång varade Ceftriaxonbehandlingen 2 veckor och hon ordinerades fortsatt tabletter  doxycyklin i 19 veckor. Hon förbättrades och förblev frisk när hon stod på doxycyklin. Två veckor efter att doxycyklinbehandlingen avslutats, upplevde patienten vertigo. Två månader senare upplevde hon parestesier i ansiktet och domningar inne i munnen. Patienten behandlades med en fjärde kur IV antibiotika, denna gång Cefotaxime. Författarna bekräftar, “24 timmar efter att antibiotika sattes in, utvecklade hon multifokala myoklona ryckningar och blev okontaktbar samt hade en svår högersidig hemipares. Denna J-H reaktion inträffade trots pre-medikation med 80 mg prednisolon följt av 20 mg var sjätte timme.” Tolv timmar senare förbättrades patienten. Tre veckor in på cefotaxime behandlingen uppstod neutropeni, så cefotaxim sattes ut och ersattes av doxycyklin, men patienten fick tilltagande neurologiska symtom av denna kur. Författarna anger inte hur länge doxycyklin gavs.

Patienten erhöll ny behandling ungefär 6 månader senare. Författarna specificerade inte vilka neurologiska symtom hon upplevde den gången, men det är fastlagt att hon inte återhämtade sig så bra som efter tidigare doxycyklin. Patienten erhöll en femte behandling med IV antibiotika, denna gång ceftriaxon. Hon fick pre-medicinering med cortikosteroider, men upplevde en övergående stegring av symtomen när antibiotikan återinsattes, och författarna beskrev det som en Jarisch-Herxheimer reaktion. Hon fortsatte med Ceftriaxon i två veckor följt av 9 “pulsade” doser av IV ceftriaxon 3g/dag 2 dagar i veckan. Detta avbröts på grund av möjliga serum sjukdoms reaktioner. Författarna specificerade inte om denna terapi var effektiv.

Runt 6 månader efter detta, uppvisade patienten symtom som motsvarar mononeuritis multiplex. Patienten erhöll en sjätte återbehandling med IV antibiotika, åter ceftriaxon. Denna gång gavs ceftriaxone i två veckor följt av långtids clarithromycin. Hon förbättrades av antibiotikabehandlingen och det varade så länge hon var kvar på antibiotika. När artikeln publicerades, hade patienten stått på claritromycin 22 månader utan att hennes symtom återkommit under den tiden.

Denna artikel visar flera signifikanta fenomen. Först illustreras både klinisk och laboratoriemässigt persisterande infektion med B. burgdorferi trots repeterade långtidsbehandlingar med mycket agressiv oral och IV antibiotikaterapi. För det andra dokumenterar den persisterande infektion vid seronegativ kronisk borrelia. För det tredje dokumenteras persisterande infektion och återkommande neurologiska symtom trots att Borrelia IgG antikroppar inte kan påvisas i CSF. För det fjärde dokumenteras domineras sjukdomsförloppet av subjektiva symtom och objektiva fynd som inte beskrivs i CDC falldefinition hos denna patient som har en persisterande infektion. För det femte dokumenteras existensen och den kliniska relevansen av återkommande Herxheimer reaktioner vid kronisk borrelia; eftersom denna reaktion är kopplad till behandlingen av aktiv infektion med B. burgdorferi. För det sjätte demonstrerar den att mycket aggressiv långtidsbehandling inte nödvändigtvis resulterar i fullständig utläkning; men behandlingen gav en mycket signifikant förbättring och under den sista långtidsbehandlingen med 22 månader kontinuerlig clarithromycin förekom inget kliniskt återfall.

Det antogs att patienten hade smittats 7 år tidigare under en resa i Frankrike och Schweitz eftersom PCR resultaten motsvarade B. burgdorferi sensu lato (B. Afzelii) Det finns inga rekommendationer i The Guidelines för denna mycket aggressiva långtidsbehandling med antibiotika som slutligen hjälpte denna patient. Denna studie saknar referns i The Guidelines.

I en studie av Oksi, återges sjukhistorien för 3 patienter med Borrelia i CNS, där hjärnbiopsi togs för analys. (39) Två av de tre patienterna kunde påvisa persisterande infektion trots antibiotikaterapi och deras kliniska fynd beskrivs här.

Patient #1 var en 51 årig kvinna med lång sjukhistoria av förmodad reumatisk sjukdom som långtidsbehandlades med multipla kurer kortikosteroider. Hennes tillstånd försämrades över tiden med feber och progressiva multipla neurologiska symtom. MRI i hjärnan visade förstorade ventriklar, kortikal atrofi och tydliga degenerativa förändringar. Patienten var seronegativ för Borrelia och CSF var utan pleiocytos eller antikroppar mot B. burgdorferi. Däremot visade odling på CSF positiva fynd av B. burgdorferi sensu lato. Patienten behandlades med IV ceftriaxon i tre veckor och förbättrades något. Därefter byttes behandlingen ut mot oralt Doxycyklin i 8 månader, men hon försämrades under doxycyklinbehandlingen. Då testade både plasma och benmärg positivt för Borrelia med PCR. Ceftriaxon gavs åter, men patienten avled 5 veckor senare. Obduktion visade positiv PCR vid biopsi av hjärnvävnad.

Patient #2 var en tidigare frisk 40 årig man som fick krampanfall. IgM mot Borrelia var svagt positiv, men IgG var negativ. Därefter var båda serologierna negativa under hela sjukdomsförloppet. MRI av hjärnan visade tre skador i form av  förtätningar. PCR mot Borrelia och serologi var negativa i ryggmärgsvätskan, och båda förblev negativa under hela sjukdomsprocessen trots att flera analyser av cerebrospinalvätskan utfördes; men hjärnbiopsi visar positivitet för borrelia med PCR teknik i tre separata vävnadsprover. Patienten behandlades med Ceftriaxon intravenöst i tre veckor, följt av Amoxicillin med Probenicid följande tre veckor. Efter behandlingen visade sig  en ny lesion i hjärnan. Patienten gavs en ny kur med Ceftriaxon i fyra veckor, och azitromycin kombinerat med Rifampicin i tre veckor. Trots behandlingen uppstod 3 lesioner i hjärnan. Patienten gavs ny behandling med cefixime med probenicid i 100 dagar, varefter alla lesioner var upplösta vid behandlingstidens slut. Sex månader senare uppstod en ny lesion. Patienten behandlades med hög dos Doxycyklin  150 mg i fyra månader. Efter behandlingen uppstod nya lesioner i hjärnan, och PCR i plasma var positivt. Patienten behandlades med Ceftriaxon i 100 dagar. Efter behandlingen hade alla lesioner löst upp sig. PCR för Lyme var negativt under behandlingen och  när behandlingen avslutades.  En ny MRI av hjärnan visade inga lesioner 7 månader senare, och ett tredje PCR för borrelia var negativt. Patienten förblev kliniskt återställd.

Denna patient demonstrerar förekomsten av persisterande Borrelia trots aggressiv långtidsbehandling med antibiotika oralt och intravenöst. För det andra påvisas aktiv infektion i centrala nervsystemet trots negativa antikroppar i serum, negativa antikroppar i cerebrospinalvätskan, och negativ PCR i cerebrospinalvätskan. För det tredje visar det hur ödesdigert det är med med cortikosteroider för borrelia patienter. Flera studier har visat på sämre utfall av behandling för de som fått kortison före antibiotikaterapin. (162, 163, 164). För det fjärde demonstreras framgång vid behandling av en allvarlig terapiresistent borrelia hos en immunkompetent patient, men först efter en särskilt aggressiv antibiotikaterapi. För det femte påvisas minskade mängder antikroppar trots persisterande infektion med Borrelia Burgdorferi. Sist påvisas transient/partiell respons för antibiotikabehandling med persisterande infektion och återfall i sjukdomen. Strikta åtgärder för att hålla kvaliteten vidtogs vid hela studien. PCR utfördes med både positiva och negativa kontroller som fortfor vara det under hela studien. Genospices av Borrelia Burgdorferi definierades ej.

Det finns inga rekommendationer i The Guidelines för den mycket aggressiva långtidsbehandling med antibiotika som botade patient #2. Den är inte medtagen som referens i The Guidelines.                                                                                                                     

I en studie av Priem, studerades fyra patienter med borreliaartrit som uppfyller falldefinitionen enligt CDC. (165) Alla patienter hade även haft PCR positiv i synovialvätskan. Efter behandling med både doxycyklin i 30-35 dagar och ceftriaxon i 14-28 dagar för alla patienter gick artriten över partiellt för att sedan återkomma, eller gick inte över.

Efter behandlingen blev synovialvätskan negativ vid PCR mot Borrelia, men synovialmembranet förblev positivt med PCR för borrelia efter antibiotikabehandlingen. Alla patienter långtidsbehandlades därefter med antibiotika intravenös och peroralt. För tre patienter var terapin cefotaxime iv i tre veckor följt av antingen doxycyklin eller minocyklin i 6 veckor. Artriten försvann i alla fallen.

Strikta åtgärder för att fastställa kvaliteten genomfördes under hela studien med både positiva och negativa PCR kontroller som förblev oförändrade. Studien visar både kliniskt och laboratoriemässigt persisterande infektion med Borrelia Burgdorferi

trots upprepade antibiotikakurer med preparat som är rekommenderade för borrelios.

Det vederlägger IDSA:s rekommendation gällande “antibiotikarefraktär Borrelia-artrit” på sidan 1113, där man hävdar att dessa patienter skall ges symtomlindrande terapi. Tvärtemot visar denna studie att patienterna kan svara väl på en mer aggressiv antibiotikaterapi. För det andra dokumenterar den att partiellt / och eller transient kliniskt svar på antibiotikabehandling kan associeras med persisterande infektion och återfall. Denna forskning refererades inte av The Guidelines.

I en studie av Pica värderades 62 patienters sjukhistoria. (133) Av dessa hade 19 haft Erytema Migrans, 24 hade tidig neurologisk sjukdom, 1 hade tidig ledsjukdom, 8 hade sen neurologisk sjukdom, och 10 hade sen ledsjukdom. Alltså hade 71% tidig sjukdom och 29 % sen sjukdom. Både före och efter antibiotikabehandlingen evaluerades de med en 5-primers PCR från flera olika kroppsvätskor; cerebrospinalvätskan, plasma, urin, och synovialvätska. Före behandlingen var totalt 58% PCR positiva, och efter terapin hade den totala PCR positiviteten sjunkit till 42%. Denna studie genomfördes med strikt kvalitetskontroll. Alla positiva och negativa kontroller förblev sådana under observationstiden.

Denna studie dokumenterar persistens av Borrelia Burgdorferi efter behandling med modernare högeffektiv mutli - primer PCR teknologi. Den dokumenterar även en partiell reduktion i PCR positivitet efter antibiotikaterapi, vilket ger validiteten av PCR svaren ytterligare tyngd. Denna studie publicerades efter att The Guidelines getts ut.

   

I en studie av Honegr, undersöktes det kliniska förloppet hos 18 patienter med sen Borrelios. (186) Trots att alla fick rekommenderade IV antibiotika och många erhöll multipa doser antibiotika kunde man dokumentera persistens av Borrelia Burgdorferi  både med PCR och immuno-elektronmikroskopi.  Forskningen utfördes med försäkran om stringent laboratorie kvalitet med både positiva och negativa kontroller under hela undersökningen.

Förutom persisterande infektion trots antibiotikaterapi, dokumenterar denna studie hög förekomst av seronegativitet bland patienter med sen Borrelios. Vid initial testning var 7 av 18 patienter (39%) negativa vid ELISA test för Borrelia, samtidigt som det bekräftades med PCR och/eller immunoelektronmikroskopi att de hade aktiv infektion.   

Denna studie påvisar förekomsten av icke specifika symptom i sena stadier av borrelios: 50% av patienterna hade enbart ospecifika symptom under hela sjukdomsförloppet, 67% hade enbart ospecifika symptom i senare sjukdomsstadier. Denna artikel återges mer fullständigt på annan plats i detta vittnesmål. Denna studie citerades inte av the Guidelines.

I en studie av Hulinska, beskrivs 10 patienter med persisterande symptom på Borrelios trots att standardiserad behandling mot Borrelia genomförts. (166) Enstaka kurer med antibiotika gavs till 4 patienter, och upprepade antibiotikakurer till 6 patienter. Trots behandlingen var PCR positivt i blodet efter antibiotikakurerna för alla 10 patienterna, PCR var positivt i ledvätskan för 6 patienter, och PCR var positivt i synovialmembranen hos 4 patienter. DNA från Borrelia Garinii återfanns hos 8 patienter, Borrelia afzelii hos återstående två patienter. Det förekom inga korsreaktioner mellan arterna. Noggrann kvalitetskontroll förekom under hela studien med både positiva och negativa kontroller som visade samma resultat hela tiden. Fynd av antigen mot Borrelia i blodet hos 7 av tio patienter (70%), bekräftar PCR- fynden. Man använde sig av immuno-elektronmikroskopi med monoklonala antikroppar riktade mot Borrelia Burgdorferi. 

Serologiska prover mot borrelia utfördes flera gånger hos alla patienter under hela forskningsperioden, och det blev 4-8 gånger under 2 år. Under den perioden hade 9/10 (90%) av patienterna åtminstone en positiv IgG mot ELISA och IgG Western Blot, men under samma tidsperiod visade 6/10 (60%) patienter åtminstone en test som inte uppfyllde CDC:s kriterier för fallbeskrivning.                                                                                                                         

   

Sjukdomshistorien för flera patienter är återgivna. Patient #2 hade positiva serologier för borrelia och 3 positiva PCR mot Borrelia före behandling: blod, synovialvätska och synovialmembran. Sex månader efter behandling med högdos Doxycyklin en vecka följt av standarddos följande vecka (totalt 2 veckor) uppvisade patienten återigen artrit med positiv PCR mot Borrelia i synovialvätskan. Två veckor efter behandling med Ceftriaxone minskade symtomen, men återkom 4 månader senare. Han behandlades då åter med antibiotika och förbättrades av det, men några detaljer om den tredje antibiotikakuren avslöjades inte.

Patient #4 hade EM efter ett fästingbett, och positiv PCR mot Borrelia i blodet före behandling. Efter behandling med Doxycyklin i tre veckor, var PCR fortfarande positivt i blodet, så även testat med immuno-elektronmikroskopi. Hon behandlades åter med doxycyklin (man definierar inte hur länge), men efter behandlingen var PCR i synovialvätskan positiv. Hon behandlades därefter med IV Ceftriaxon i två veckor och mådde bra av det. En observation är att IgM var positivt efter straxt efter  EM och förblev det så länge PCR var positivt. När PCR för Borrelia blev negativt, blev IgM i serologin det. Man såg en korrelation med sjukdomsaktiviteten som IgG inte kunde uppvisa.

Patient #9 hade EM konfirmerat av positiv PCR mot Borrelia och odling som visade B. Burgdorferi sensu latu (B. afzelii). Efter behandling med Doxycyklin hade patienten persisterande positivitet med PCR mot Borrelia.

Denna studie dokumenterar persistens av B. Burgdorferi efter både singeldoser och upprepade behandlingar med antibiotika. För det andra så demonstreras persistens av B. Burgdorferi trots behandlingar med antibiotika både för seronegativa och seropositiva patienter. För det tredje påvisas korrelationen mellan IgM reaktivitet och sjukdomsaktivitet, och bristen på korrelation med IgG reaktivitet. För det fjärde demonstreras att partiell och/eller övergående klinisk respons på antibiotikaterapi är associerad med persisterande infektion och återfall. Denna studie förekom inte bland referenserna till The Guidelines.

Odling människa-Sensu strictu

En studie av Oksi omfattade 165 kliniska beskrivningar av Borreliasjuka som initialt möter CDC:s falldefinition som behandlades med antibiotika i genomsnitt 16 veckor.(167) 32 patienter (19%) fick återfall trots långtidsbehandling med antibiotika, 13 av dem (41%) var odlingspositiva för B. Burgdorferi, PCR eller bådadera. En patient var endast positiv för B. Burgdorferi vid odling från blod, 10 patienter uppvisade PCR positivitet mot B. Burgdorferi enbart i plasma, och 2 patienter vad positiva både i blododling för B. Burgdorferi och PCR i plasma. En av de som uppvisade positiv blododling påvisade även PCR för B. Burgdorferi sensu stricto.         

 

Ytterligare 2 patienter var asymtomatiska men visade persisterande PCR positivitet. Alla 13 patienter fick ännu en behandling med  IV Ceftriaxon 4-6 veckor, följt av orala antibiotika i tre veckor för tre patienter, och resultatet blev god förbättring för 9 av 13 patienter (69%).

12 av de 13 patienterna (92%) med både kliniskt återfall och persisterande infektion som konfirmerats mikrobiologiskt var seropositiva initialt. Denne initialt ende seropositiva patient hade positiv odling på spinalvätska och positivitet på PCR för samma liquor. Efter behandling med antibiotika och när laboratoriemässig konfirmation av persisterande infektion med PCR och/eller odling, hade antikroppsnivåerna sjunkigt signifikant, så att bara 6 av 12 (50%) var IgG positiva. Patient #1 förblev positiv för IgM och seronegativ för IgG.

Omedelbart efter antibiotikabehandlingen var vara 1 av 12 patienter (8%) PCR positiva (dessa data är omnämnda i utdraget), men vid tidpunkten för återfall med persisterande infektion, var 12/13 patienter (92%) PCR positiva.

Tabell 8. Oksi et al., Serologi, PCR och odlingsstatus före antibiotikaterapi

Patient:                   1           2           3          4         5          6           7           8           9          10          11        12         13

IgM antikroppar   POS      POS       POS    NEG     NEG   POS    NEG      POS     NEG     NEG     POS     NEG     NEG

IgG antikroppar   NEG      POS      POS      POS    POS   POS    POS       NEG    POS      NEG    NEG     POS     POS

Plasma PCR                                   NEG                 NEG               POS      NEG                               NEG    NEG     NEG

CSF PCR            POS                    POS                  NEG                            NEG    POS      POS    POS                  NEG

Biopsi PCR         POS                                 NEG     NEG                            POS 

Blododling                                       NEG                 NEG                            POS      NEG                  NEG   NEG      POS

Odling biopsi       POS                                 NEG    NEG                             NEG

Tabell 9 Oksi et al., Tid före laboratorieverifierad relaps

Patient:                  1           2            3           4         5        6           7            8           9          10         11         12          13         

Abx-LCR                 32         130       40         86        43       22         34         44          22         4           32        0           60

Abx-LCR=intervall i veckor mellan avslutad antibiotika och laboratorieveriferad relaps med persisterande infektion         

Tabell 10 Oksi et al., (167) Duration av antibiotikabehandlingen

Patient:                   1            2           3           4          5        6            7           8           9           10         11        12          13

Duration antibiotika   17        16          16         14        16      16         16         47         16           28       19         17         16

Elva av de 13 patienterna (85%) hade behandlats med både IV ceftriaxone och orala antibiotika.

Total duration av antibiotikabehandlingen i veckor före laboratorieverifierad relaps med persisterande infektion

Tabell 11 Oksi et al., (167) Serologi, PCR och odlingsstatus efter antibiotikaterapi

Patient:                    1          2             3          4           5         6           7            8           9           10         11        12           13

IgM antikroppar     POS     NEG       NEG     NEG     NEG    NEG    NEG      NEG     NEG        NEG     NEG     NEG     NEG

IgG antikroppar     NEG     NEG       NEG     POS     POS    POS     POS      NEG     POS        NEG     NEG     NEG     POS

Plasma PCR         POS     POS        POS     POS     POS    POS     POS      POS      POS       POS      POS    POS     NEG

CFS PCR                          NEG                                 NEG    NEG                   NEG     NEG                                             NEG

Biopsi PCR                                                                                                                                   POS                              NEG

Blododling             POS     NEG        NEG     NEG     POS    NEG     NEG     NEG      NEG      NEG       NEG    NEG    POS

Alla patienter testades ej för allt

   

Stringenta kontroller av kvaliteten av laboratoriet utfördes under hela studien. Både pre och post - PCR procedurer utfördes av olika forskare i separata laboratorie lokaler.  Hybridisering av en del av de amplifierade produkterna konfirmerade positiva resultat för PCR. Var sjätte test med PCR användes som negativ kontroll och alla negativa kontroller förblev negativa under procedurerna. Möjligheten för ny infektion värderades av författarna och bedömdes av dem som osannolik. Författarna slår fast, “...det är troligt att reinfekterade patienter skulle utveckla symptom jämförbara med första stadiet av LB (Lyme Borrelios). Ingen av våra patienter utvecklade erytema migrans under uppföljningsperioden, och deras symtom var lika de som förekom före den första antibiotikabehandlingen.”

Denna studie på 165 väl beskrivna patienter som initialt uppfyller CDC falldefinition för borrelia leder fram till ett flertal signifikanta upptäckter: För det första, 19% av alla patienter upplevde en klinisk relaps trots långtidsbehandling med antibiotika, givet under i genomsnitt 16 veckor.   

För det andra, av de som fick återfall uppvisade 41% mikrobiologiska bevis på persisterande infektion med positiv PCR och/eller positiv odling.

För det tredje, de 41% där man kunde påvisa mikrobiologiska bevis för persisterande infektion, hade alla fått långtidsbehandling med antibiotika under samma genomsnittliga tid på 16 veckor, och 85% av dem hade fått Ceftriaxon IV, dessutom kompletterat med orala antibiotika.

För det fjärde så demonstrerar denna studie genom både positiv blododling och positiv PCR i plasma persisterande infektion med B. burgdorferi sensu stricto trots långtidsbehandling med antibiotika, både med Ceftriaxon IV och orala antibiotika regimer vars duration var minst 16 veckor.

För det femte hade 42 % av patienterna minskande antikroppsnivåer för Borrelia trots persisterande infektion.

För det sjätte, övergående klinisk respons på antibiotikabehandling blev associerat med persisterande infektion, och dessa patienter svarade på förnyad behandling i så stor omfattning att 9 av 13 patienter (69%) som fick ännu en kur antibiotika efter deras kliniska återfall förbättrades återigen.

För det sjunde dokumenterar denna studie asymtomatisk infektion hos två personer som var PCR positiva men utan symtom efter antibiotikabehandling.

För det åttonde dokumenteras persisterande IgM reaktivitet men IgG negativitet i sena stadier av sjukdomen.

Sist av allt, trots att endast 8 % har PCR positivitet för borrelia direkt efter antibiotika- behandlingen, så blev 92% positiva över tiden samtidigt med kliniska tecken på återfall i sjukdom. Dessa fynd talar i sig mot argumentet att kvarvarande rester av Borreliainfektionen förklarar fynden av positiv PCR, och stöder i stället argumentet för replikation som ökar den infektiösa bördan över tiden.

/Wormser har hävdat, “...Odling av blodprov är sällan positiv hos patienter med objektiva manifestationer av lyme borrelios andra än erytema migrans...Den kanske mest grundläggande begränsningen är att odling är alldeles för okänslig hos patienter som extrakutana manifestationer av Lyme borrelios, vilket olyckligtvis är den grupp som orsakar den största förvirringen i diagnostiken. (168)” /Wormser and/ Nadelman hävdar vidare, “Vid misstanke om extrakutan borrelios är laboratoriemässigt stöd för diagnosen essentiellt. Odling av B Burgdorferi har varit en mycket okänslighet diagnostisk teknik för dessa patienter…” (169) Konsekvensen är att denna studie borde inkluderats i The Guidelines, eftersom den hjälper till att reda ut “förvirringen runt diagnostiken” som associeras med kronisk borrelios.

Trots alla viktiga fynd i denna studie, och trots att den utfördes med yttersta noggrannhet saknades hänvisningar till den i The Guidelines. (167) Värderar man ovanstående är det ett signifikant misstag.

I en studie av Haupl, presenterades en 48 årig kvinna med synstörningar som diagnostiserats som multifokal choreodit. (170) Vid genomgången memorerades ett fästingbett med erytema migrans 2 månader tidigare.  Vid undersökningen fann man positiv IgG för Borrelia men Hauple skriver: “IgG titern sjönk snabbt efter några veckors behandling med antibiotika, och förblev negativ vid evaluering med IF och ELISA trots progression av sjukdomen.” Western blot var konsekvent negativ  hos denna patient.

Patienten behandlades med doxycyklin i sex veckor vilket fick chorioditen att gå i regress. Fyra veckor efter att antibiotikabehandlingen avslutats upplevde hon migrerande artriter i händernas småleder och hennes EKG visade inverterade P-vågor förenliga med en ektopisk pacemaker i förmaket som inte förekommit på hennes EKG ett år tidigare. Hon behandlades med Ceftriaxon i två veckor och både artriterna och rytmrubbningarna försvann. Två månader senare återkom choreoditen. CFS visade normala cellantal, proteiner och negativt för antikroppar mot lyme. Patienten behandlades med en kombination av roxithromycin och trimethoprim/sulfamethoxazole. Under behandlingen utvecklade patienten allvarlig smärta i händerna, och kliniska fynd motsvarade “trigger finger” i tummen. Hon opererades och man tog en biopsi av flexorretinaklet.

Författarna förklarar att transmissions elektronmikroskopi visade att “ligamentets vävnader var kraftigt infiltrerade av spirocheter”. Odling från ligamentet visade positiv växt av B Burgdorferi LW2(sensu stricto). Utomordentliga standardförfaranden för att säkerställa kvaliteten omgärdade denna studie. Framodlade spirocheter från patientens vävnadsprov värderades med PCR. Den förstärkta produkten amplifierades med Southern blot teknik. Både negativa och positiva kontroller utfördes under hela proceduren.

Denna studie demonstrerar persisterande infektion med B Burgdorferi sensu stricto trots rekommenderad behandlingar med antibiotika, både oral doxycyklin och intravenös Ceftriaxon. Persisterande infektion konstaterades med odling och PCR. Den dokumenterar även minskande titrar för antikroppar mot Lyme trots persisterande infektion och en ständig frånvaro av reaktion på Western Blot under en kronisk infektion med B Burgdorferi. Denna studie refererades inte av The Guidelines.

I en studie av Schmidli, blev en 15 årig flicka fästingbiten, men utvecklade inte EM eller feber, men fick en Bell´s pares 3 månader senare. (171) Serologier för lyme var posiviva och patienten behandlades med amoxicillin/clavuransyra i 12 dagar. Behandlingen avbröts den tolfte dagen på grund av ett makulopapulärt utslag, som i sin tur behandlades i två veckor med kortikosteroider. Bell´s paresen gick bara partiellt i regress. En LP var negativ och två veckor senare behandlades patienten med Doxycyklin som fick Bell´s paresen i regress. Två månader senare utvecklade patienten artrit i ett knä. Odling från synovialvätskan var positiv för B Burgdorferi. Den monoklonala antikroppen H5332 band mot isolatet. Majoriteten av de stammar som binder mot H5332 är B Burgdorferi sensu stricto, men en minoritet av B. Garinii stammarna kan även vara reaktiva.         

Denna studie påvisar säkerställd persisterande infektion med B Burgdorferi , högst troligt sensu stricto, trots både doxycyklin och amoxicillin. Denna studie refererades inte av The Guidelines. 

Human odling-sensu lato

I en studie av Preac-Mursic dokumenterades erfarenheterna av 5 patienter. (47) Odlingar från alla patienter var positiva för B Burgdorferi sensu lato trots antibiotikabehandling. Isolaten konstaterades vara B Burgdorferi  sensu lato med monoklonala antikroppar och pulsfältsgelelektrofores. Patienternas sjukhistoria redovisas i tabell 12.

Tabell 12 Preac-Mursic et al. (47) Odlingspositiv kronisk infektion med B. burgdorferi trots antibiotika

                                             Borreliaserologier    Antibiotikabehandling före               Positiv

   Patientens kliniska tidslinje                   IgM              IgG          positiv odlingssvar                        odling tagen från

     1#  Radikulitis                                        NEG              POS        Cefotaxime 12 d                                   ND

Flera månader efter cefotaxime                 NEG              NEG                Ingen                                            ND

Cardiomyopati i 7 år                                    ND                ND                  Ingen                                            ND

Progressiv hjärtsjukdom                              NEG              NEG     Ingen, byte av mitralklaffar                   Mitraklaff

#2    Artritis                                                  POS              POS         Ceftriaxon   14 d                               Synovium

#3   Artritis                                                   NEG              POS         Ceftriaxon    14 d                          Synovialvätska

#4   Artralgi, huvudvärk 1 år, första             NEG             NEG                  Ingen                                         Hudbiopsi

Behandlingen efter första pos odlingen      NEG             NEG       Ceftriaxone 14 d, Doxycyklin 10 d       Hudbiopsi

#5  Artralgi, efter behandling fick patienten NEG             NEG     Doxycyklin 10 d                                        ND

1 år med klinisk ledvärk                               NEG             NEG                   Ingen                                        Synovium

ND= Icke utfört

Denna stuide påvisar flera intressanta fynd. För det första att vid tiden för positiv odling för B Burgdorferi hade 3 av 5 (60%) endast subjektiva symtom eller objektiva fynd som inte överensstämmer med CDC:s falldefinition. Exempelvis hade patient #1 objektiva fynd på hjärtsjukdom, men inte Atrioventrikulärt block (A-V block). Efter sju års väntan kunde B Burgdorferi odlas från hans skadade mitralklaff. Borreliabakterier har varit inblandade i skadade hjärtklaffar på andra lokaler, (172, 173) och även cardiomyopati. (174,175, 176).

För det andra dokumenterar den initialt positiva serologier mot Borrelia, som snabbt övergick till negativa efter initial antibiotikaterapi. Men förändringen av antikroppsnivåerna motsvarade inte befrielse från mikroberna. B Burgdorferi odlades fram senare trots IV Ceftriaxone behandling.

För det tredje demonstrerar denna undersökning persisterande infektion med B Burgdorferi sensu lato hos seronegativa patienter trots tidigare behandling med doxycykline, IV ceftriaxone, och IV cefotaxime. Det refererades inte till denna studie i The Guidelines.

I en studie av Hulinska undersöktes 30 patienters vävnadsprov från olika lokaler med immunelektronmikroskopi där monoklonala antikroppar kunde påvisa B Burgdorferi enligt följande: Blod (9 patienter), CFS (13 patienter) och hudbiopsier från EM (8 patienter). (45) Tio av dessa patienter (33%) var seronegativa. Tre av dessa 30 patienter (30%) hade en positiv odling för B Burgdorferi, och en av dem var seronegativ, och en annan av dem hade avslutat en 3 månader lång antibiotikakur.  Författarna avslöjar inga andra detaljer om antibiotikaterapin. PCR för Lyme Borrelia var positiv i tre odlingar och påvisade B Burgdorferi sensu lato. Denna stuide påvisar odlingsverifierad persisterande infektion med B Burgdorferi efter 3 månaders antibiotikaterapi. Det förekommer ingen referens till studien i  The Guidelines.

I en studie av Hudson, sökte en 42 årig man vården med följande anamnes: 2 år tidigare hade han fått fästingbett i Australien, som sexton dagar senare följdes av en 5 cm rund rodnad som var  blek centralt, som inte kliade och samtidiga influensaliknande symtom. (177) Läkaren ställde diagnosen EM, 2 dagar senare, dvs 18 dagar efter fästningbettet påbörjades behandling med Doxycyklin i 14 dagar. Två dagar in i Doxycyklinbehanldingen uppträdde ett exem över hela kroppen och en lokaliserad rodnad på 5x10 cm, insomningsvårigheter, muskelsmärtor och ledsmärtor som försvann med fortsatt behandling, bortsett från den ursprungliga EM rodnaden och den lokala rodnaden. Fyra dagar efter att Doxycyklinkuren avslutades kom insomningsvårigheterna tillbaka, så även nya kognitiva problem.

EM på platsen för fästingbettet tog det tre månader att bli av med trots doxycyklinbehandlingen. 18 månader efter doxycyklinkuren uppträdde en tredje rodnad med 20 centimeters diameter förutom rodnaden på 5x10 cm. Storlek och intensitet kunde växla, ofta försvann de helt och hållet. Förutom de återkommande hudförändringarna beklagade sig patienten på kronisk muskelvärk, kognitiva problem, känsla av att “huvudet är fullt” mer än huvudvärk och ledsmärtor. Det finns inga objektiva tecken på sen Lyme Borrelios beskriven enligt CDC:s falldefinition, och patienten fortsatte vara seronegativ genom hela sjukhistorien. Symtomen var allvarliga, gjorde honom arbetsoförmögen under 8 månader före inläggningen på sjukhus. En vecka innan han sändes till sjukhus behandlades patienten på nytt med Doxycyklin.

Vid inläggningen på sjukhuset hade patienten ett “blekt men tydligt” erytem på 20x30 cm på bröstet och vid höger flank som var blekare centralt. Biopsi visade perivaskulär lymfocytinfiltration.  Odling från erytemet visade växt av B Burgdorferi senso latu (Borrelia Garinii). Odlingssvaret  bekräftades både med IFA och PCR. Patienten behandlades med amoxicillin i 14 dagar följt av ceftriaxon i 15 dagar, därefter bensiathine penicillin 1,8 miljoner enheter i.m. var vecka under 12 veckor. Hans rodnad blekte så småningom bort, men fortsatte att dyka upp följt av hans symtom när ceftriaxonkuren avslutades. Symtomen var kvar de tre första veckorna med i.m. penicillin, och därefter kom han inte åter för uppföljning. Författarna avslöjar inte om odlingen utfördes efter de första 2 kurerna med Doxycyklin eller efter att några av de andra antibiotika förskrivits.

Det är mycket osannolikt att den positiva odlingen med B Burgdorferi som dokumenterats i denna studie kunde bero på kontamination i laboratoriet hävdar författarna, “Färgningen med immunofluoroscens visar på klumpar, vilket är typiskt för tidiga isolat, i motsats till laboratorieanpassade stammar. Dessutom förekom inga isolat som motsvarar den organismen i vårt laboratorium, vilket omöjliggör isolatet att vara en förorening från laboratoriet.” Reinfektion är högst osannolik, eftersom det gått 18 månader mellan de två kurer med doxycyklin som patienten erhållit, och hudförändringarna kom och gick på samma lokaler. Multipla fästingbett på samma plats under en lång tidsperiod är verkligen osannolikt. Dessutom hade han fått en ny behandling med doxycyklin just före ankomsten till sjukhuset och den odling som utfördes.

Denna studie visar på odlingsverifierad persisterande infektion med B Burgdorferi trots antibiotikabehandling, åtminstone 3 veckor med doxycyklin totalt. För det andra påvisas persisterande infektion vid en seronegativ kronisk Lyme borrelios. För det tredje påvisas handikappande svåra men endast subjektiva symtom på kronisk Lyme borrelios. För det fjärde dokumenteras att en långsam tillbakagång av symtom efter behandling, dvs persistens av EM i flera månader efter att den initiala doxycyklinkuren avslutats kan associeras med persisterande infektion och återfall. Denna studie återgavs inte av The Guidelines.

Human odling-Genospieces inte specifierade

I en studie av Pfister, fick 33 patienter med neuroborrelios lottas till behandling med IV Ceftriaxone eller IV Cefotaxime i tio dagar.(178 ) Neurologiska symtom avtog eller förbättrades för 26 av 30 patienter (87%) som var kvalificerade för analys av terapeutisk effekt.  Däremot visade en långtidsuppföljning (medeltal 8,1 månader) att 10 av 27 patienter (37 %) som var tillgängliga för analys fortfarande  var symtombärare. 

Hos en av de 23 patienter (4%) som var villiga att utföra en ny lumbalpunktion vid långtidsuppföljningen kunde B Burgdorferi odlas från CFS. Den patienten hade behandlats med ceftriaxone. Efter behandlingen hade hennes kraftiga pleiocytos och odlingen av positiv B Burgdorferi kom från en CFS med normalt utseende utan antikroppar mot Borrelia. Genospeicies av B Burgdorferi fastställdes ej. Hon förblev även seronegativ men hade fortsättningsvis feber, huvudvärk och radikulit. Det hade inte förekommit något nytt fästingbett eller EM som kunde ge reinfektion enligt anamnesen. 

Det fanns referenser till denna studie i The Guidelines, men inte fullt ut. Det angavs inte att B Burgdorferi odlades från CFS hos en seronegativ men kroniskt symtombärande patient trots genomförd ceftriaxonbehanlding, inte att CFS var negativ till antikroppar mot borrelia och hade ett normalt utseende, inte att 37% av patienterna hade persisterande symtom vid långtidsuppföljningen trots att de tidigare fått terapi med tredje generationens cefalosporiner IV.

I en studie av Strle har 100 patienter med EM som var odlingspositiva följts upp efter antibiotikaterapi. 58 patienter fick azitromycin i fem dagar, och 42 patienter fick doxycyklin i 14 dagar. (143) Trots behandlingen utvecklade 21 av 100 patienter symptom på sen borrelios, varav 10 av de 58 som fick azitromycin (17%), och 11 av de 42 patienter (26%) som fick doxycyklin. Bland de patienter som utvecklade symtom på sen Borrelios hade 90% bara subjektiva symtom. Från en av de 58 som behandlats med azitromycin (1,7%) och en ur doxycyklingruppen (2,4%) kunde man odla fram B. Burgdorferi från platsen för tidigare erytema migrans trots att huden såg normal ut.

Det är osannolikt att fynden i denna studie beror på reinfektion eller kontamination baserat på den analys som utförts när The Guidelines värderar Hunfields och Strles studier.(142) Däremot visar fynden från dessa tre studier på samstämmighet, (142,143,144) och minskar den resan från början låga sannolikheten att reinfektion eller kontamination förklarar fynden, som i bara en enda studie.

Denna studie dokumenterar persisterande infektion trots behandling med doxycyklin och azitromycin vid tidig Borrelios. För det andra visar den att behandling med doxycyklin misslyckas oftare än med azitromycin. För det tredje dokumenterar den att de 90% som utvecklar sena symtom efter behandling för tidig borrelia endast utvecklar subjektiva symtom på sen Lyme Borrelios. Det finns inga referenser till denna studie i The Guidelines.

I en annan studie av Strle följdes 107 patienter med erytema migrans upp efter antibiotikabehandling. 55 patienter fick azitromycin i fem dagar och 52 patienter erhöll doxycyklin i 14 dagar. (144) Trots given behandling fick 28 av 107 (26%) symtom på sen Borrelios, då 10 av 55 patienter ur azitromycin gruppen (17%) och 18 av 55 patienter i doxycyklingrppen (35%). Av de patienter som utveckade symtom på sen Borrelios hade hela 88% endast subjektiva symptom.

Före antibiotikabehandlingen isolerades B. Burgdorferi  från EM hos 28 av 107 patienter (17%) totalt. Av dessa tillhörde 13 doxycyklingruppen och 15 azitromycingruppen. Efter avslutade behandling kunde  B. Burgdorferi isoleras från hud med normalt utseende i de områden där EM tidigare förekommit hos fem av de 28 patienter (18%) totalt. 4 av dem från 13 som tidigare hade positiv odling (31% )på EM och behandlats med Doxycyklin, och 1 av 15 tidigare odlingspositiva patienter (17%) hade behandlats med Azitromycin. Känsligheten mot antibiotika var oförändrad före och efter antibiotikabehandlingen.

Precis som i den föregående studien så är det osannolikt att fynden representerar reinfektion eller kontamination utifrån den analys som tidigare diskuterats beträffande evalueringen av Huss och Strls studie i The Guidelines. (142) Dessutom överensstämmer fynden i dessa tre studier med varandra, (142, 143, 144) vilket minskar den redan låga risken för att reinfektion eller kontamination påverkar resultaten i en enskild studie.

Denna studie dokumenterar förekomsten av persisterande infektion trots behandling med doxycyklin och azitromycin vid tidig Borrelios. Eftersom känsligheten för antibiotika inte förändrats i isolaten efter genomförd behandling är dessa fynd av positiva odlingar beroende på andra faktorer än antibiotikaresistens. För det andra visar den att det kliniska behandlingsresultatet för doxycyklin är sämre än för azitromycin. För det tredje visar den prospektivt att den stora majoritet (85%) som misslyckas i sin behandling av tidig borrelios fortsättningsvis endast har subjektiva symtom på sen borrelios. Denna studie refererades inte av The Guidelines.

C. Bevis för orimliga kliniska definitioner   

Objektiva och subjektiva karakteristika vid tidig Borrelios

I en studie av tidig Borrelios utförd av Trajevo, värderades 74 personer med EM. (179) Författarna upptäckte ett fåtal objektiva fynd vid tidig Borrelios som beskrivs i tabell 13.

Tabell 13. Trajevo et al. (179) Objektiva fynd vs subjektiva symtom vid tidig Lyme.

  Objektiva fynd                                             Subjektiva symptom         

EM är ingångskriterium    Kranial neurit 0%   Trötthet 58,6%   Frossa 35,1 %

AV block 0%                     Encefalomyelit 0%  Myalgi 43,2%   Artralgi 35,1%

Meningit 0%                     Artrit  11%               Huvudvärk 39,2% (ingen svullnad)

Alla patienter i denna studie hade EM, ett objektivt fynd, men detta var definierat som ingångskriterium för studien. Endast 69% av fallen som rapporterats till CDC mellan 1992 och 2006 hade EM i sin sjukhistoria (180). Eftersom EM är ett kriterium för definition kan man förvänta sig en förskjutning av förekomsten så att den verkliga förekomsten är lägre än 69%. Detta påvisas i andra studier om sen Borrelios där deltagarna uppfyller de ingångskriterier som CDC ställer för en falldefinition, och då visar det sig att endast 22% har EM i sjukhistorien (181). Vad den verkliga förekomsten av EM i tidig Lyme än är, så är de flesta överens om att ett signifikant antal fall av tidig Lyme inte uppvisar förekomst av EM. Eftersom det saknas rimliga skäl att tro att patienter i samma tidiga stadium av Lyme som saknar EM skulle ha högre antal objektiva fynd än patienter med EM,  så skulle fynden i Trajevos studie kunna extrapoleras för de patienter som inte har EM på samma sätt.

I en annan studie som gett upphov till två publikationer av Steere följdes 10 936 frivilliga i en vaccinationsstudie för förekomsten av Borrelia (182, 183). Av dess utreddes 1917 för misstänkt Borrelios. Alla deltagare testade vid tre tillfällen för antikroppar mot lyme borrelios, bastest, akut, och konvalescent. Baserat på klinisk undersökning och laboratoriefynd så kategoriserades 269 av dessa 1917 misstänkta fall i grupperna “definitiv”, “asymtomatisk” och “möjlig Borrelios”  enligt figur 1

Definitiv             55%  (147 patienter)

Möjlig                 34%  (92 patienter)

Asymtomatisk   11%  (30 patienter)

Figur 1. Steere et al (182, 183). Lyme disease categories.

Definitiv Lyme disease (n147) Förekomst av EM, kranial neurit, meningit, artrit, eller atrioventrikulärt block samt förekomsten av åtminstone ett laboratoriefynd av odlingsresultat för B Burgdorferi eller PCR eller serokonversion i Western Blot från IgM till IgG

Asymtomatisk Borrelios (n 30). Asymtomatisk infektion bekräftad av seronkonversion IgM och IgG

Möjlig Borrelios (N 92) Subjektiva symtom samt serokonversion antingen av IgM eller IgG i Western Blot eller båda samt att läkare bevittnat förekomst av EM när serologi mot Borrelia varit negativ.

Bland de patienter som klassats som definitiv borrelios hade bara 5 av 147 patienter (3%) några objektiva tecken förutom EM. Det motsvarar data från Trajevo där bara 11% hade andra objektiva fynd än EM vid tidig Borrelios (197). Slutsaten är att vid tidig borrelios har de flesta inte förekomst av objektiva fynd.   

               

Eftersom individer i genomsnitt inte deltar i prospektiva studier som följer utvecklandet av en tidig borrelios, bör slutsatsen bli att utvecklingen av EM sannolikt utvecklas utan att man tar notis om saken. Bara 22-69% av borreliapatienter kan berätta om en tidigare EM (180,181).

Om dessa siffror står för att man missat EM eller det faktum att EM aldrig har utvecklats är hypotetisk, för dessa individer utvecklar inga andra objektiva symtom. Det skulle leda till underdiagnostik om man kräver objektiva fynd för att diagnosticera tidig Borrelia.

De patienter som hamnar i kategorin “möjlig Borrelios” har 63 av 92 (69%) ingen anamnes på EM eller andra objektiva fynd (182). I stället har de bara utvecklat nya subjektiva symtom, och det samtidigt som de fått serum konverterat som IgM i Western Blot, eller IgG i Western Blot, eller bådadera. I en Post Hoc analys hade 42 av dessa 63 “möjliga Borreliosfall” åter analyserats med en VlsE peptid ELISA och PCR för Borrellia i blod (183).

Om något av dessa test var positivt, reklassificerades de av författarna till “definitiv borrelios” Reklassificering till klassen “definitiv borrelios” skedde för 28 av 42 patienter(67%) för patienter som saknat EM och andra objektiva symtom.

Steere exkluderade ursprungligen 21 av 63 “möjliga Borrelios patienter” (33%) från utvärdering med VlsE Peptid ELISA och  PCR för Borrelia i blod  genom att släppa på kriterierna för beskrivning av EM så att de innefattade självrapporterade rodnader (183). Endast EM som bevittnats av läkare, som CDC beskriver dem i sina inklusionskriterier, kunde inkluderas i studien från början (182). Det positiva prediktiva värdet av EM som rapporterats av människor själva är lågt (184), och det är en utmaning även för läkare att ställa diagnosen EM (21, 185). Därför har Steere själv utfärdat en varning i orginalartikeln för att “andra dermatologiska tillstånd” kan ha feltolkats (182). Olyckligtvis känner vi inte till hur många av de 21 exkluderade patienterna som också kunde ha omklassificerats till “definitiv Borrelios” med testning av VlsE peptid ELISA och PCR för Borrelia i blod.   

42 av de evaluerade patienterna erbjöds behandling, som 2 nekade att ta emot.

Av de 40 som behandlades tillfrisknade 33 patienter, medan 7 av 40 patienter (18%) hade kvar sina symtom. Bland dessa som fått behandling men hade kvar kroniska symtom och som inte hade objektiva symtom, var 5 av 7 sådana som omklassificerats till att ha “definitiv Borrelios”.

Denna prospektiva studie pekar på flera intressanta punkter. För det första visar man att “definitiv Borrelios” utan EM och andra objektiva fynd förekom hos 16% (182, 183). Detta illustreras i figur 2.

Figur 2  /Steere et al., (182,183) “Definitiv Lyme” med bara subjektiva symtom som % av totala andelen “definitive Lyme”

Definitiv med objektiva fynd                    16%  (28 patienter)

Definitiv med BARA subjektiva symptom 84% (147 patienter)

För det andra visar studien att båda grupperna som endast uppvisade subjektiva symtom, vare sig det var “möjlig borrelios” eller “definitiv borrlios” svarade på antibiotikabehandling på närmast identiskt vis. Det faktum att nyligen uppkomna symtom försvann med antibiotikabehandlingen samtidigt som IgM reaktivitet uppstod i Western Blot och IgG seroreaktivitet i Western blot, eller båda samtidigt ökar sannolikheten att de personer som är i kategorin “möjlig Lyme borrelios” troligen led av en verklig borrelios som krävde behandling, eftersom patienter i båda kategorierna fick terapi med antibiotika. Figur 3 visar en analys av de kvarstående 14 “möjliga borreliospatienterna” och även de 21 som i början inte erkändes ha borrelia utan klassades som “möjlig borrelios” som man senare fick klassa tillbaka till “definitiv borrlios” baserat på denna sannolikhet.

Figur 3 Steere et al. “möjlig borrelios omklassad till definitiv borrlios” angivet som procent av gruppen “definitiv borrelios”.

Definitiv med objektiva fynd                                      70% (147 patienter)

Möjlig omklassad till Definitiv, subjektiva symptom  30% (63 patienter)

Beräkning: 63/(147+63) = 30%

“Möjlig Borrelios” utan säkra kliniska tecken n=63 (182)

För det tredje väcks frågan om det sk “post lyme disease syndromet”. Alla dessa patienter med “bara symtom på lyme” uppvisade en bild som är synonym med “post lyme disease syndromet” redan innan antibiotikabehandlingen hade påbörjats. Trots det var borrelia orsaken till deras symtom, deras sjukdomsbild svarade på antibiotikabehandling, och lika många misslyckades med sin antibiotikabehanling som de som hade tidig borrelios med objektiva fynd (143,144)

Dessutom var andelen “möjlig borrelios” jämfört med andelen uttryckt i % “definitiv borrelios” som Steere beskrev i sin originalartikel så hög som 17% beräknat från originaldata som 30/(147+30) (182) Det finns även data från denna studie som stöder tanken att asymtomatisk borrelia är en verklig infektion eftersom vaccineringens effekt var utsökt mot denna manifestation, då man 2 år efter infektionen uppnådde 100% (182).

En konsekvens är att asymtomatisk borrelios som dokumenterats i denna observationsstudie förtydligar de fel man begår när man kräver objektiva tecken på infektion för att diagnostisera denna sjukdom. Slutsatsen blir att om borrelios uppträder utan objektiva eller subjektiva markörer, blir det lättare att acceptera det faktum att sjukdomen kan förekomma utan några objektiva fynd mindre stötande.

Sen borrelios, Objektiv vs. Subjektiv

De flesta studier som beskriver sen borrelios tenderar att innehålla bias i selektionen eftersom de definierar sen borrelios som förekomsten av objektiva symtom enligt CDC:s fallbeskrivning. I de sammanhang där man inte använder falldefinitionerna som villkor för forskningen visar studierna på sen borrelios att många eller de flesta saknar objektiva tecken på sjukdomen. I stället har de bara subjektiva symtom, eller manifestationer som inte är beskrivna av CDC:s falldefinition.

Ett flertal studier av sen Borrelios med påvisad aktiv infektion påvisad med antingen positiv odling av B. burgdorferi, positiv PCR för Borrelia eller positiv immunoelektron mikroskopit med monoklonala antikroppar, har de flesta patienter bara ospecifika symtom och fynd som inte är med i CDC:s fallsbeskrivning. (47,54,150, 161, 167, 177, 186)

I en sådan studie av Oksi behandlades 165 borreliapatienter som uppfyllde CDC:s falldefinition med antibiotika i medeltal under 16 veckor (167). I den gruppen fick 32 patienter återfall efter behandlingen (19%). Tretton av dessa patienter med återfall (41 %), hade bekräftad kronisk infektion genom positiv blododling för borrelia burgdorferi, eller med PCR positiv för borrelia burgdorferi. En patient var enbart positiv i blododling, tio patienter var bara positiva för  borrelia burgdorferi i plasma PCR, och 2 patienter var positiva för både odling av blod och PCR i plasma för  borrelia burgdorferi.

Denna studie visar att det i sen borrelios med dokumenterad persisterande infektion så saknar fyra av tretton (31%) objektiva symtom enligt den definition som förekommer i CDC:s kriterier för fallbeskrivning.  Det kliniska förloppet för dessa patienter beskrivs i tabell 14. Patienter som markerats i tabellen har åtminstone ett objektivt fynd enligt CDC:falldefinition. Olika synpunkter på denna studie presenteras på annat håll i detta dokument.

Tabell 14. Oksi et al, (176) Symtom, fynd och MRI bild vid sen Lyme borrelios.

Patient:                                       1         2        3        4        5        6        7        8        9       10        11        12       13

Artrit                                             -         -         -         -         -        -          +       -         -         -          -            -          -

Artralgi                                         -          +        -         +        +       +        +       -         +         -          +           -          +

Myalgi                                         +          +         -         -        +       +         +       -        +         -          +           -         +

Huvudvärk                                   -          -         -          -       +        +         +       -         +        +          -           -          -

Yrsel                                           -           -         -          -        -        +          +       -        +        +          +          -          +

Meningit                                       -          -         -          -        +        -          -       -         +        +          -           -          -

Radikulär neuropati eller neurit   -          +         +         -        -        -          -        -         -         -           -           -           -

Neuropati                                    +        +          +         -         -       -           -        -         +        -           +         -           -

Karpaltunnel                               +        +          -           -         -        -          -       -          -         -           -          -           -

Diplopi (dubbelseende)              -           -          -          -          -        -          -       -         +        -           -          -            -

Epileptiskt anfall                          -           -         -          -          -        -           -      +        -         -           -          -             -

Encefalit                                     -           -          +         -         -         -          -        +       -         +          -          -             -

Hemipares                                  -        -             +        -         -         -           -        -         -         -          -          -             -

Feber                                          +         +          +        -          +        -          -        -         -        +          -          +            -

Hepatit                                        +         -           -         -          -        -           -        -         -        -           -          +           -

Retinit eller Uveit                         -         -           -         -          -        -          -          -        -        -          -           +           -

Pleurit eller pericardit                 -          -           -         -           -       +         -         +        -         -          -           -           -

Vaskulit biopsiverifierad             +         -            -         -           -        -         -         +       -         -           -          -           -

Abnormal MRI av hjärnan          +        ND        +         ND      ND    +       -          +       -         +          -         ND         NF

Markerade patienter har fynd som motsvara CDC:S fallbeskrivning

Sjukhistoria med EM exkluderad i denna tabell

I en studie av Honegr (186) beskrevs sjukhistorien för 18 patienter med väl dokumenterad sen borrelios. Alla patienter visade sig ha aktiv infektion 3 månader efter sin behandling. Den fortsatta närvaron av B Burgdorferi dokumenterades immunelektronmikroskopisk teknik där man utnyttjade monoklonala antikroppar och eller PCR för Borrelia. Denna studie beskrivs på annan plats i detta dokument.

Trots att alla patienter bevisligen hade en aktiv infektion så var det bara 9 av 18 (50%) som visade upp symtom som motsvarar falldefinitionen från CDC. Författaren slår fast att “Den typiska kliniska manifestationen av Borrelios kan observeras hos 9 patienter medan resterande 9 patienter har ospecifika symtom”.

I denna studie beskrevs ospecifika symtom som huvudvärk, muskelvärk, trötthet, ledvärk och låggradig feber.

Notera att 4 patienter hade EM i sin sjukhistoria, varav en av dem senare utvecklade neuroborrelia. Bland de tre andra som utvecklade EM fanns en som utvecklade transient A-V-block, EM och A-V block var de enda objektiva fynd som motsvarade CDC:s falldefinition för specifika objektiva fynd, och de manifesterade sig endast 2-4

veckor. Efter det saknades objektiva fynd som motsvarar CDC:s falldefinition trots påvisad aktiv infektion med B Burgdorferi fortsatt i flera månader upp till fem år.

Därför ser vi att trots att författarna beskriver objektiva tecken på B Burgdorferi hos 9 av de 18 patienterna(50%) någon gång under deras sjukhistoria, så när de tidsmässigt har sen borrelios så företer 12 av 18 (67%) endast ospecifika symtom trots att man kan påvisa persisterande infektion med laboratoriemetoder.

Tabell 15. Honegr et al(186). Klinisk tidslinje upp till 68 månader.

          Antibiotika före   Första fynd       Månader mellan     Antibiotika före   Andra fyndet     CDC fallbeskr.    ELISA borrelia

Patnr    Fynd 1           Metod    Lokal         fynden              andra fyndet         Metod     Lokal        Tecken       Fynd 1     Fynd 2     

#1                           IEM           CSF             33                     Pen                     PCR      Plasma       EM, NB     NEG        NEG

#2       Rox              IEM           CSF            32                      Pen, Pen            PCR      CSF            Inga          POS         NEG

#3       Dox              IEM, PCR  Plasma       37                  Pen, Ctr, Dox,Ctr   PCR       Plasma       NB           NEG         NEG

#4                           IEM            CSF            16                  Ctr. Azi, Ctx           IEM        Plasma      None         POS         POS

#5       Dox              IEM            CSF            10                  Ctx                        IEM         CSF          None         POS         NEG

#6       Dox              IEM            CSF plasma 17                  Ctr                       IEM         Plasma      None        POS          POS

#7                            IEM            CSF             25                  Ctr                       IEM         Plasma       NB           POS          NEG

#8                            IEM           CSF plasma 13                   Ctr                       IEM        CSF            None       POS          NEG

#9                            IEM            CSF              18                  Ctr                       IEM        Plasma       None       POS          POS

#10                          IEM            CSF              68                   Pen                    PCR       Plasma        NB          POS          NEG

#11      Dox              PCR           Plasma         7                       Pen                  PCR       Plasma        EM          POS          POS

#12                          PCR           Plasma          15                 Ctr, Azi                PCR       Plasma        None       NEG         NEG

#13      Dox              IEM           Plasma           64               Pen, Ctr, Ctx          PCR      Plasma        AV block POS         POS

                                                                                                                                         CSF            EM     

#14                          PCR           Plasma           7               Ctr, Azi                     PCR     Plasma        NB           POS          POS

#15                          PCR           CSF               4                 Pen                        PCR      CSF         NB, GON     NEG          NEG

#16                          PCR           Plasma          9                  Pen                        PCR     Plasma       None         NEG          NEG

#17      Dox              PCR          Plasma          6                  Pen                        PCR      Plasma        EM           NEG          NEG

#18                          PCR           CSF               5                  Pen, Dox               PCR      Plasma        None        NEG         NEG

Rox=roxithromycin, Dox=doxcyclin, Pen= IV penicillin, Ctr=IV ceftriaxone, Azi=Azithromycin, Ctx= IV cefotaxime, NB=neuroborreliosis, EM och atroventrikulärt block pågick bara i 2-4 veckor, Pt= patient, IEM=Immuno-elektron mikroskopi, GON=gonit (artrit i knät, inte specificerad i texten, bekräftad av kommunikation med författaren), Texten indikerar att 17 patienter var negativa för ELISA vid 2:a fyndet medan författarens “tabell 3” indikerar att 12 var ELISA negativa; detta var ett typografiskt fel som rättats genom kommunikation med författarna, texten borde skriva 12 i stället för 17.

Denna forskning som benyttjat sig av strikta rutiner för kvalitetssäkring med både positiva och negativa kontroller vid alla undersökningar, lägger fram flera anmärkningsvärda resultat. För det första visar det sig att 50% av patienterna endast har ospecifika fynd och symtom under hela sin sjukhistoria, samt att endast ospecifika fynd och symtom förelåg hos 67% av patienterna under den sena delen av Borreliosen. För det andra påvisas persistens av B Burgdorferi med både PCR och immun-elektron mikroskopi trots rekommenderad IV antibiotika för samtliga fall, och multipla kurer med antibiotikaterapi för många fall.  För det tredje så demonstrerar den både seronegativ sen aktiv Borrelios och såväl som minskande antikroppstitrar efter antibiotikabehandlingen trots fortsatt närvaro av organismen; vid första upptäckten var 7 av 18 patienter (39%) negativa i Elisa test för Borrelia, och vid andra mätningen var 12 av 18 patienter (67%) negativa i ELISA för Borrelia. 

I en studie av Frey, hade 8 patienter som initialt uppfyllde CDC:s kriterier persisterande symtom trots att de erhållit behandling i flera månader upp mer än 3 år (161). Alla patienter utom en behandlades med antibiotika för Borrelios. Efter att de smittats med Borrelia ådrog de sig spridd svår myalgi som persisterade, men den var däremot inte kopplad till objektiva fynd. Denna studie presenteras i detalj på annan plats i detta dokument.

För fyra av de åtta patienterna (50%) var en muskelbiopsi positiv för B Burgdorferi med PCR månader till år efter den första undersökningen. I denna grupp med bekräftad sen Borrelios hade inga manifesterade objektiva symtom. Dessa fynd beskrivs i tabell 16.

Tabell 16. Frey et al., (161) Sen Borrelios-Kliniska fynd vid tiden för positiv PCR

Patient               Objektiva            Subjektiva             PCR positiv Borrelia

#1                      Inga                     Myalgi           Neg

#2               Inga                     Myalgi                   Neg

#3                      Inga            MyalgiPos

#4    IngaMyalgiNeg

#5    Inga               MyalgiNeg

#6               Inga                MyalgiPos

#7    IngaMyalgiPos

#8               Inga  MyalgiPos

I en studie av Preac Murcic, studeras sen borrelios i 5 fallbeskrivningar (47). Alla hade aktiv infektion dokumenterad med positiv odling.Tre av de fem patienterna hade inte de objektiva symtom som krävs av CDC:s inklusionskriterier vid tidpunkten för den positiva odlingen. Deras kliniska yttringar presenteras i tabell 17. Denna studie presenteras i detalj på annan plats i detta dokument.

Tabell 17. Preac-Mursic et al., (47) Sen borrelios-Kliniska fynd vid tidpunkten för positiv odling.

Patient              Objektiva fynd som ej motsv. CDC     Subjektiva            Objektiva fynd motsv. CDC

1                     cardiomyopatiHuvudvärk, svettningarInga “pseudoradikulär smärta”

2  IngaIngaArtrit

3IngaIngaArtrit

4                        “hud eruption” möjligtartralgi, huvudvärkInga 

Lymfocytom                       ryggsmärta                                 

5                Ingaartralgi, huvudvärkInga

Evidens från terapistudier

På sidan 1101 hävdar The Guidlines “Det har utförts åtminstone 9 randomiserade prospektiva studier som undersökt behandling av tidig Borrelios i USA. Alla studier använder Erytema Migrans som kriterium för definition av sjukdomen.”

EM stadiet av sjukdomen är det enklaste och mest förstådda stadiet av sjukdomen med de bästa behandlingsresultaten. Kronisk Borrelios är den mest komplicerade och minst förstådda delen av sjukdomen som har de sämsta behandlingsresultaten. Trots det har EM stadiet av sjukdomen beskrivits i åtminstone 9 prospektiva studier i Förenta Staterna, medan behandlingen av kronisk borrelios endast har värderats av 3 NIH stödda prospektiva randomiserade kontrollerade studier. Dessa tre studier citerades av The Guidelines (187, 188, 189). Fallon studien blev inte fullständigt genomgången eftersom eftersom den inte var publicerad när The Guidelines publicerades (189).

I den första studien av Klempner fick behandlingsgruppen Ceftriaxone i fyra veckor följt av Doxycyklin 100 mg 2 ggr dagligen i två månader. (187). Eftersom denna studie evaluerade en patientpopulation med signifikanta neurologiska manifestationer är det förbryllande att Doxycyklin 100 mg 2 ggr dagligen användes, eftersom man inte kan lita på att denna dos ger adekvat penetration till CNS (190). Saken förvärras av den dåliga följsamheten i studien som var 75%, vilket minskar tillgängligheten i CNS ytterligare.

Studiens design har ådragit sig signifikant kritik avseende möjlig bias i selektion och statistiska fel (191,192,193). Det är utanför målet med denna artikel att utföra en komplett statistisk analys av Klempners studie,  men en förkortad diskussion runt några problematiska komponenter i designen förtjänar uppmärksamhet eftersom de kan resultera i fel när data skall tolkas.

 

I sin studie har exempelvis Klempner satt miniminivån för förbättring av symtomen i SF-36 General Health Survey (skattning av hälsoläget) högre än andra forskare. Exempelvis krävde Klempner en förbättring på 6,5 för fysiska nivån i SK-36 på 6,5 poäng för att notera en gynnsam påverkan av behandlingen. Den korrekta höjningen av poängen i SF-36 anses ligga mellan 2.5 och 5.0 poäng när man skattar fysisk funktionsnedsättning vid reumatiska sjukdomar (194), och studier har ansett 2.0 vara en signifikant nivå när man studerar osteoartrit (195), och perifer artärsjukdom (196).

Avseende den del av SF-36 som mäter mental hälsa krävde Klempner en höjning av poängen till 7.9 för att upptäcka förbättringar beroende på antibiotikaterapi. För att ge perspektiv på det hela  skulle de behandlade patienterna nå högre poäng än befolkningen i stort för att man skulle tillräkna dem förbättringar av hälsotillståndet. Eftersom det är orimligt att förvänta att antibiotikaterapi skulle förbättra den mentala hälsan hos borreliospatienter så till den grad att den överstiger allmänhetens hälsonivå, är detta betydelsefulla statistiska fel. Det är som det gamla skämtet av Henry Youngman;  “Doktorn, kan jag spela piano efter operationen?” Då svarar doktorn “Visst”. Patienten svarar då. Det var ju konstigt, det kan jag inte nu före den. 

 

Man fann även att studiens resultat inte kunde generaliseras (197), se följande exempel: Patienterna hade i genomsnitt misslyckats med tre antibiotikakurer; en tredjedel hade misslyckats med IV antibiotika under i genomsnitt 30 dagar, patienterna hade i genomsnitt varit sjuka i 4,7 år. Logiskt sett skulle denna selektion medföra en bias mot misslyckande om samma antibiotika som man misslyckats med tidigare skulle användas under samma tidsrymd och i samma dos vid den nya  undersökningen eftersom de lett till misslyckande vid tidigare behandlingsförsök. Det är inte förvånansvärt att man i ljuset av bias i selektionen och statistiska misstag tvingades avbryta studien i förtid efter att en interim analys visade att behandlingen skulle leda till misslyckat resultat.

The Guidelines hävdar på sidan 1119 att  / i Klempnerstudien( 197) “36% av patienterna i placebogruppen hade en signifikant positiv effekt i SF-36 poäng, vilket påvisar att det fanns en “signifikant placeboeffekt i denna patientpopulation “. 

Samtidigt underlåter The Guidelines att nämna att trots förbättringen vid dag 180 för 36% av patienterna i placebopopulationen  så har 34% av placebopopulationens patienter fått försämrad hälsa. Dessa data talar mer för en sjukdom med varierande uttryck än placeboeffekt. Bristen på placeboeffekt i denna studie är ett grundläggande fynd.

I Krupps andra studie vars två uppsatta ändpunkter var trötthet och kognition, fick behandlingsgruppen Ceftriaxon under 4 veckor (188). Notera att 43% av patienterna tidigare misslyckats med Ceftriaxonbehandling i medeltal 6,3 veckor, därför fallerar denna studie med samma begränsning pga bias i selektionen som Klempner studien(187). Krupp uppmärksammade detta och hävdar “ Analys av subgrupper som tidigare enbart fått peroral terapi visar att de troligare upplever positiv effekt av behandlingen”.

Trots dessa problem, slog studien fast att trötthet förbättrades med behandling, “64 % i den Ceftriaxonbehandlade gruppen och 18,5% i den placebobehandlade. På sidan 1120 försöker The Guidelines så tvivel runt denna slutsats genom att hävda “Flera metodologiska problem kan ge negativ påverkan av validiteten för denna studie[294] (188). En av dessa var möjligheten för forskarna att ana vem som tillhörde en behandlingsgrupp eftersom patienterna som erhöll Ceftriaxon oftare kunde gissa rätt på vilken behandlingsgrupp de tillhörde.

Däremot kan man inte genom att jämföra hur många som gissat rätt på vilken behandlingsgrupp de tillhör dra slutsater om hur väl deras tillhörighet maskerats för forskarna. Den korrekta metoden att genomföra denna uppgift är att jämföra antalet i %  av den som trodde att de fått antibiotika i terapigruppen jämfört med med antalet som trodde det i placebogruppen.  I Krupps studie gjordes detta vid 6 månaders uppföljning, och procenttalen var nästan lika, 69% av de som erhöll Ceftriaxone trodde att de fått Ceftriaxone, jämfört med 68% av dem som fått placebo trodde att de fått Ceftriaxone(188). Genom att överdriva data kan man ge ett exempel som förklarar problemet. Om 0% i både behandlingsgruppen och placebogruppen tror att de fått antibiotika terapi, då skulle 0% i behandlingsgruppen ha gissat rätt om sin tillhörighet av grupp och 100 % i placebogruppen gissat rätt om sin tillhörighet. Det skulle inte innebära att någon avslöjar grupptillhörighet i det scenariot. Men i detta fall när ingen trodde de fick någon behandling kunde det inte bli någon placeboeffekt.

En annan sak som man kan observera i Krupps studie som talar emot att man avslöjat tillhörighet av behandlingsgrupp är den markanta skillnaden i respons på antibiotikabehandling: 80 % av de seropositiva patienterna svarade bra på antibiotikaterapi, medan bara 13 % av de seronegativa gjorde det. I klartext betyder det att seronegativa patienter inte borde vara bättre på att gissa tillhörighet i behandlingsgrupp.

Men det finns åtskilliga bevis från prospektiva randomiserade kontrollerade studiers data som talar för att utvecklingen av  seropositivitet hos Borreliapatienter medför en bättre respons på antibiotikaterapi (198). Det kan bero på en inverterad relation mellan antikroppstitrar mot Borrelia och magnituden av infektionens belastning, som kan leda till att antikroppar binds upp i cirkulerande immunkomplex, vilket har dokumenterats hos borreliospatienter (25,155, 167,168). Slutsatsen av ovanstånde bör vara att maskeringsproblem inte är något att bekymra sig över i Kruppstudien.

Trots de förbättringar som sågs avseende trötthet i Krupps studie, kunde författarna inte påvisa förbättrad kognition(188). Författarna ger trovärdiga förklaringar till varför kognitionen inte förbättrats när de hävdar; “trots att borreliospatienter uppvisar nedsatt hastighet i kognitionen jämfört med friska kontroller, var denna funktionsnedsättning relativt mild, och den kan bero på bristande effekt av behandlingen på kognition”. Detta förvånar inte, trots att kognitiv dysfunktion var en av de kliniska målen som slutpunkt i studien, så var det  inte ett av ingångskriterierna i studien. 

Trots det tvingas man leta andra förklaringar. Exempelvis var styrkan i Krupps studie satt till att upptäcka 25% förbättring av hastigheten i alfa-aritmetrisk (A-A) poäng, men avslöjar inte baslinjen för skillnaden i A-A poäng mellan borreliospatienterna och de friska kontrollerna. Denna information är avgörande om man skall bedöma om det är rimligt att förvänta sig en 25% förbättring med antibiotikaterapi. Krupp har tidigare publicerat arbeten som visar att skillnader i hastighet med A-A poäng mellan borreliospatienter och friska kontroller på 25% skulle betyda att borreliospatienter presterar bättre än friska (199). Precis som i Klempners studie är det orimligt att antibiotikaterapi skall förmå borreliospatienter skall prestera mer än de friska kontrollerna. Detta är allvarliga statistiska misstag.

Summan är att krupps studie har en kraft på 74% för att upptäcka målet med förändrad hastighet i A-A poäng. Det betyder att studien har 74% möjlighet att finna en förändring, och därför 26% möjlighet att missa en redan orimlig förbättring på 25%. De flesta jämförbara studier har en kraft på 80-90% för rimliga mål gällande förbättring. Om styrkan höjts hade förbättringen behövt vara ännu högre än de redan orimliga 25%. Om målet för förbättringen sänkts till något rimligare, skulle kraften sänkts till någonting ännu lägre än de redan otillräckliga 74%. Sammanfattningsvis var denna studie inte tillräckligt stark för att upptäcka en skillnad. Krupps studie hade å andra sidan tillräcklig kraft vid 81% för att finna en förbättring av trötthet. Som sådan är slutsatsen att trötthet signifikant förbättras av antibiotika rimlig. Dessa förbättringar kvarstod vid en uppföljning 6 månader senare vilket motsvarar en bestående effekt av antibiotikaterapi.

I Fallons tredje studie fick behandlingsgruppen Ceftriaxone i tio veckor (189). Det intressanta är att patienterna i denna grupp tidigare misslyckats med tidigare Ceftriaxon behandling i genomsnitt i tio veckor, samma tid som behandling gavs i studien. Därför har studien samma begränsningar som Klempners och Krupps arbeten (187,188). Trots inskränkningarna visar Fallons studie fördelar med förnyad antibiotikaterapi (189) Både kognition, trötthet, funktion och smärtupplevelse förbättrades signifikant av den nya kuren antibiotika när det värderades i slutet av en 12 veckors behandlingsomgång, medan dessa förändringar inte uppstod i placebogruppen.

Fallons studie bekräftar även fynden i Krupps studie att tröttheten minskade i samband med en förnyad antibiotikabehandling (188), och det förtjänar vidare diskussion. Förändringen var tydlig vid 12 veckors utvärdering men bestod inte vid 24 veckorskontroll, förbättringarna bestod inte när gruppen skulle utvärderas som medeltal i förändring, men när en post-hoc analys utfördes och man använde kriterierna från Krupps studie, kunde man notera kvarstående förbättring av upplevd trötthet för en större andel av de antibiotikabehandlade patienterna jämfört med kontrollgruppen. Sådana skillnader i utfall medför att ytterlighetsvärden har en skadlig inverkan på medelvärden för de båda grupperna. Denna effekt blir mer besvärande vid små grupper. Kruppestudien har fler deltagare än Fallons studie, därför är den i sig mer immun mot ytterlighetsvärdens inverkan. Konsekvensen är att Krupp kunde påvisa minskad trötthet inte bara i delar av gruppen patienter utan även som medeltal.

Förutom minskad trötthet visar Fallons studie förbättrad kognition som resultat av ny antibiotikabehandling, medan Krupp inte kunde mäta förbättrad kognition (189). Möjliga förklaringar till varför Fallon kunde mäta förbättrad kognition efter ny behandling med antibiotika till skillnad från Krupp är följande: För det första, som vi visat ovan, hade Krupps studie otillräcklig kraft för att finna en orimligt ställd förväntan på förbättring av behandlingen. För det andra, enligt samma resonemang, till skillnad från Krupps studie, visade basvärden för kognitiva tester fler brister för de patienter som led av kronisk borrelios jämfört med friska kontroller. För det tredje var behandlingstiden längre, en trolig fördel när man behandlar med betalaktamantibiotika mot långsamt växande mikrober. Sist, neurokognitiv testning som utfördes i Fallons studie var betydligt mer intensiv än de A-A tester som kom till bruk i Krupps studie, vilket i grunden var ett batteri av mätningar av reaktionstid.

Vid 24 veckors uppföljning dokumenterade Fallon studien förlust av de kognitiva vinster som behandlingsgruppen utvecklade under antibiotikaterapin, medan de behöll förbättringarna som uppmätts beträffande smärta och fysisk prestation(189).

Återkommande kognitiv dysfunktion överensstämmer med nivån som uppmättes som ingångsvärden. Liknande fynd av övergående förbättring med antibiotikaterapi följt av återfall när antibiotikabehandlingen avslutats har dokumenterats för patienter med kronisk borrelia där man kan påvisa en persisterande infektion med B Burgdorferi  och dessa patienter svarar på återinsatt behandling med antibiotika (25, 39, 46, 156,157, 158, 165, 167, 170 177). Därför är det återfall med neurologiska symtom man exempelvis ser i Fallons studie när antibiotikaterapin avbryts rimligtvis beroende på en aktiv infektion med B burgdorferi.

Alternativt kan man teoretiskt hävda att de neurologiska förbättringar man observerar i Fallons studie som åtföljs av återfall beror på icke antibiotiska egenskaper hos Ceftriaxon, som har neuroprotektiva egenskaper (200). Därför kan man hävda att vissa av de neurologiska förbättringarna beror på sådana effekter. Däremot förklarar det inte de fortsatta förbättringar av icke neurologiska symtomen, eftersom Ceftriaxon inte har uppvisat särskilt goda antiinflammatoriska egenskaper. Däremot talar vissa data för att andra och tredje generationens cefalosporiner istället besitter pro-inflammatoriska egenskaper (201). Ett mer rimligt scenario för att förklara fynden i Fallons studie är en partiellt behandlad infektion. Data från minst en prospektiv randomiserad kontrollerad studie indikerar att de som svarar partiellt mer sannolikt återfaller än de som läker ut helt (198), och det finns många icke randomiserade studier som visar att de som svarar med partiell förbättring mer sannolikt återfaller (39,46, 165, 166, 177). Trots att Ceftriaxon penetrerar blod hjärnbarriären på ett adekvat sätt för många infektioner, är ratio mellan CSF och serum för patienter med inflammerade meninger trots allt bara 2,5%(202), alltså mycket lägre än för andra icke neurologiska vävnader. Antibiotikans effekt kan associeras med överlägsen farmakokinetik i vävnader som inte utgör CNS, och det kan förklara bestående förbättring i icke neurologiska symtom, i motsats till den övergående effekt vi ser i neurologiska symtom.

I en studie av Oksi, randomiserades 152 patienter till att få antingen Ceftriaxon i tre veckor eller följt av placebo i 100 dagar, eller Ceftriaxon i tre veckor följt av Amoxicillin i 100 dagar (203). Tillägg av Amoxicillin kunde inte påvisas ge fördelar jämfört med Ceftriaxon ensamt, men studiens design hade problem med sammansättningen och genomförandet, så det är svårt att tolka studiens fynd.

För det första var studiens utfall kliniskt bedömning, och standardisering saknas. En mer konsekvent och standardiserad utvärdering bord gjorts med SF-36 och/eller neurokognitiva tester. För det andra var studiepopulationen heterogen, och bestod av både färska infektioner och patienter med gammal borrelios. Om exempelvis studiepatienter med tidig Lyme inte skulle ha nytta av långtidsbehandling med antibiotika eller vise versa skulle det fördunkla behandlingsresultatet för patienter med sen borrelia, vars data redovisas sammanblandade. För det tredje, och kanske viktigast är att undersökningen inte nådde sitt mål, och författaren beskriver problemet “Antalet patienter som deltog nådde inte uppsatta mål för att få nödvändig kraft så man kunde dra några slutsatser om tilläggsbehandlingens effektivitet.”

På sidan 1096, under rubriken “OBJECTIVE” hävdar The Guidelines” Panelen utförde en omfattande genomgång av alla randomiserade kontrollerade studier, och öppna studier som publicerats i “peer reviewed” engelskspråkiga tidskrifter.” Ett tydligt resultat av genomgången är att öppna behandlingsstudier med antibiotika flitigt citeras av The Guidlines: Två gånger på sidan 1107, och en gång på sidan 1112. Författarna av The Guidelines gav öppna studier passande kredit för observerade förbättringar av behandling i öppna studier där man följt effekt på neuroborrelios och borreliaartrit.

Historiskt sett är det allmänt känt att det naturliga förloppet för obehandlad Lyme Borrelios är att symtom och kliniska fynd försämras och förbättras vare sig de är subjektiva eller objektiva. En följd av det är att bristen på en kontrollgrupp i öppna studier av Lyme Borrelios, vare sig det förekommer subjektiv eller objektiv symtomatologi begränsas av den inneboende naturen hos den underliggande sjukdomen. Därför kan en öppen studie av Borrelia som enbart undersöker patienter med subjektiva symtom tillmätas samma värde som de där man enbart värderar patienter med objektiva fynd.               

The Guidelines refererade till två öppna studier av Donota (50,204) där patienter med kronisk borrelios förbättrade hälsan i samband med långtidsbehandling med icke betalaktamantibiotika. På sidan 1120 kommenterar författaren av the Guidelines dessa studier med att hävda: “Öppna studier av en sjukdom som inte har objektiva fynd behöver värderas med en större grad av skepticism”. Trots att the Guidelines entusiastiskt värderat öppna studier av neuroborrelios och borreliaartrit, hävdar man motsägelsefullt att det inte gäller patienter med kronisk borrelia, som behöver forskning mer än andra.

Dontas första studie var stor, 277 patienter undersöktes vid University of Conneticuts borreliaklinik mellan 1988 och 1993 och Boston University Medical Center mellan 1993 och 1995. Serologiska tester visade att 29 % av patienterna hade positiv Elisa mot Borrelia, och 81% hade positiv Western Blot, 29 % mindes ett fästingbett och 44% hade haft utslag i huden.   

 

Patienterna behandlades med oralt Tetracyklin mellan en och elva månader (i genomsnitt 4 månader). Tetracyklin valdes i stället för Doxycyklin, och han hade goda skäl till det. Donta hävdar,”När doxycyklinets farmakologiska egenskaper jämförs med tetracyclin, så absorberas doxycyklin ibland bättre när jämförbara doser ges, men 500 mg tetracyklin tre gånger dagligen ger högre serumnivåer än 100 mg doxycyklin två gånger dagligen. Eftersom doxycyklin har hög proteinbindningsgrad (vilket är förklaringen till dess längre halveringstid) kommer mängden fri substans som kan diffundera in i vävnaderna vara lägre än för tetracyklin.” (50) Hans farmakokinetiska analys kan vara korrekt, i vissa djurstudier demonstreras bot med tetracyklin men misslyckande med doxycyklin.(205)

Efter 2 månaders behandling var 33% av patienterna märkbart förbättrade; efter 3 månaders behandling var 61% av patienterna ordentligt förbättrade. När behandlingen avslutades hade 20% av patienterna blivit helt symtomfria, 70% hade tydlig symtomlindring och 10% misslyckades behandlingen för. Denna respons står i kontrast till de patienter som behandlades med placebo, där ungefär lika många ansåg sig blivit bättre och sämre när 180 dagar gått. (187)

Författarna noterade även att “Patientgruppen vars symptom varat > 1 år hade färre botade och fler misslyckade behandlingar än den grupp vars symtom varat <1år. Patienter som haft sina symptom >3 år lyckades sämre än de vars symtom varat 1-3 år eller <1 år. Durationen av tidigare symtom var också direkt korrelerad med tiden det tog innan förbättringar kunde noteras.” Detta hade viktiga implikationer för att långtidssjuka patienter fick vara deltagare i de 3 NIH sponsrade randomiserade kontrollerade studier som utförts gällande behandling av kronisk Borrelios (187,188,189). Antibiotikabehandlingen under dessa studier kan ha varit alltför kort.

Dontas andra studie var också stor, den bestod av 245 patienter som besökte University of Connecticuts Borrelia klinik mellan 1992 och 1993. Serologisk utvärdering visade att 26% av patienterna var positivia i ELISA test för borrelia, och 74% var positiva i Western blot; 29% mindes ett fästingbett och 29% hade haft hudförändringar.

Patienterna behandlades med claritromycin, azithromycin eller erythromycin, enskilt eller i kombination med hydroxychloroquine i 1-18 månader (i medeltal 6 månader). 2 månader efter behandlingen var 20% av patienterna tydligt förbättrade, 3 månader efter behandlingen var 45% av patienterna tydligt förbättrade.

Donta hade en övertygande princip som grund för bruket av hydroxyklorokin, och hävdade att eftersom “makrolider är mindre effektiva vid lågt pH” och att man “finner borrelia vid sura endosomer”, och därför skulle makrolidernas aktivitet kunna “förbättras genom alkalisering av detta kompartment med hydroxyklorokin.(204)” Återigen kan den farmakokinetiska analysen ha varit korrekt, och för erythromycin finns det en märkbar skillnad mellan in vitro och in vivo aktivitet mot B.burgdorferi, (206) troligen beroende på inaktivering vid lägre pH. Intressant nog fann Donta att alla tre makrolidderivat fungerade lika bra när de kombinerades med hydroxyklorokin. Dessa fynd stöder hans åsikt att den välkända alkaniserande aktiviteten på endosomen som hydroxyklorokin har kan förklara observationen av förbättrad aktivitet in vivo för erytromycin. Donta specificerade dessutom att patienter som tidigare hade behandlats med enbart hydroxyklorokin inte svarade, och det är en indikation på att responsen på hydroxyklorokin i denna studie troligen inte berodde på dess antiinflammatoriska effekter.     

Hydroxyklorokin kan även ha en annan verkningsmekanism som visar sig i denna studie, eftersom den har in vitro aktivitet mot cystformen av B. burgdorferi. (207) Tidigare misslyckanden att behandla enbart med hydroxyklorokin innebär att om antibiotika enbart riktas mot cystformen är det inte en meningsfull strategi när man behandlar patienter med kronisk Lyme borrelios.

Författaren fann även att längre sjukdomsförlopp kunde kopplas till sämre behandlingsresultat och hävdar,”Patienter vars symtom funnits mer än ett år hade fler misslyckade gensvar (15-25% mot 6%) än patienter vars symtom varat mindre än ett år. Patienter med symtomduration mer än 3 år klarade sig sämre än de med 1-3 år eller mindre än 1 år. (204)”

Öppna studier som dessa har traditionellt fungerat som startpunkten för att initiera randomiserade kontrollerade studier. Sådana studier kan designas runt markerade fynd som samlats från Dontas försök. Eftersom vi exempelvis vet att B burgdorferi har visat sig kunna etablera både intracellulära infektioner (52,75,76,77,78,79,80, 81,82,84,170) och bilda kliniskt signifikanta sferoplaster (52,60,80,86,87,88,89,90, 91,92,93,94,95,96), är det logiskt att överväga antibiotikaterapi med andra preparat än betalaktamantibiotika som varit den enda terapin i 2 av de 3 NIH finansierade försöken.(188,189) Betalaktamerna saknar inte bara förmågan till intracellulär

penetration, de har även begränsad eller ingen effekt på B burgdorferis sferoplaster. En mer rimlig respons på Dontas utmärkta arbete vore att visa behovet av randomiserade kontrollerade studier där man använder andra medel är betalaktamer. Med tanke på de utmärkta säkerhetsdata som finns för oral långtidsbehandling som dokumenterats i två randomiserade kontrollerade studier av Lyme Borrelios, (187,203) verkar riskanalysen motiverande för att starta randomiserade kontrollerade studier med sådana perorala preparat.

I en färsk öppen prospektiv studie av Clarissou, följde författarna 100 patienter med kronisk borrelios som behandlades med olika klasser av antibiotika i 3-6 månader och förändringar i deras kliniska bild utvärderades.(208) Trots att författarna föredrog termen “fästingrelaterat poly-organsyndrom” eller TAPOS” för att beskriva de sjukdomar man studerade, specificerade de kliniska parametrar som”..var kompatibla med det som redan beskrivits som kronisk Lyme borrelios i NEJM[12]...”(187) Dessa patienter förblev kroniskt sjuka med subjektiva symtom och eller objektiva symtom som inte är beskrivna i definitionen av CDC:s inklusionskriterier, trots att de fick normala antibiotika protokoll för borrelios. Bara 51% av patienterna hade tidigare positiv borreliaserologi vid något enda tillfälle, antingen vid inklusionen eller vid något tillfälle före studien, och författarna noterar, “I den tidiga fasen är serologin ofta negativ och efter en period av positivitet kan den förändras och bli negativ (förlust av antikroppar, lokal precipitation, antigen-antikroppskomplex).”(208)

Tecken och symtom som deltagarna visade grupperades i 9 kategorier efter organsystem: Endokrin, gastrointestinal, muskulär, kardiopulminell, hud, kognitiv-psykiatrisk, systemisk, led eller neurologisk. Patienter värderades prospektivt med ett standardformulär vid inklusionen, 3 månader och 6 månader in i studien och svaren konverterades till poäng.

En jämförelser av antibiotikas effektivitet var inte ändamålet med studien. Antibiotikaterapin valdes av patienternas egen läkare. I minskande frekvens behandlades patienterna med följande preparat: Amoxicillin, ceftriaxon, doxycyklin, claritromycin, tinidazol, och penicillin G. Som ett resultat av denna studie dokumenterar Clarissoiu att “inte ett enda fall av klinisk försämring eller allvarliga biverkningar rapporterades ..”208.

En uppenbar vinst associerad med antibiotika som långtidsbehandling demonsterades i denna studie där behandling av kronisk Lyme borrelios undersöktes. Författarna hävdar, “Utvärderingen som utfördes vid varje läkarbesök (månad 3 och månad 6) visade på en minskning i antalet och intensiteten av fynd och symtom under antibiotikabehandlingen. Antalet organsystem där fynd och symtom kunde påvisas hos patienterna minskade under behandlingsperioden: andelen patienter som visade mer än fyra organgrupper minskade från 82% vid inklusionen till 39% vid månad 3 och 31% vid månad 6. (208)” Neurologiska symtom var mest refraktära mot behandling, vilket överensstämmer med Fallons och Krupps fynd (188,189) Se figur 4a och 4b för klinisk respons på långtidsbehandling med antibiotika.

Figur 4a o 4b

Intressant är att författarna noterar, “...ungefär tre fjärdedelar av våra studiepatienter upplevde en förvärring av fynd och symtom under antibiotikabehandlingen, antingen tidiga akuta reaktioner typiska för Jarisch-Herxheimer syndrom, eller senare subaktuta reaktioner. Exacerbationer av fynd kunde bestå i flera veckor eller flera månader för vissa patienter, med en möjlig cyklisk utveckling.”

Transienta men sakta utvecklade symtom och/eller cykliskt uppträdande reaktioner på antibiotikaterapi som består i flera månader har djupgående implikationer. Det involverar andra mekanismer som orsakar att den inneboende naturen hos kronisk borrelia ytterligare skuggar försöken att tolka data från tidsmässigt kortare studier. Författarna kom fram till samma slutsats och hävdade, “Exacerbationer av symtom och fynd under antibiotikaterapi och orsaken till dessa exacerbationsfenomen kan störa utvärderingen av klinisk förbättring och kan till dels vara ansvarig för de negativa resultat som rapporteras vid antibiotikabehandling av kronisk borrelios…”

Denna stora öppna prospektiva studie fann tydliga vinster vid långtidsbehandling med antibiotika för patienter med kronisk Lyme borrelios. Författarna slår fast, “Denna behandling, även om den inte botade alla patienter, ledde till förbättrad livskvalitet, med återgång till familjeliv och ofta återgång i arbete.” Randomiserade kontrollerade studier kan lätt designas genom att använda sig av viktiga observationer i denna studie.

Behandlingsråd för kronisk Lyme borrelios måste grunda sig på sunda risk/nytto analyser. “Först av att gäller, orsaka inte skada. Men skada kan uppstå på många sätt, inkluderande att undanhålla antibiotikabehandling från patienter med kronisk Lyme borrelios. (162)

Ekvationen har en sida med vinster, och det är att återbehandling med antibiotika har visat sig vara värdefull. Av de studier som NIH sponsrat, har 2 av 3 visat vissa tydliga fördelar med ny antibiotikabehandling. (188,189). Dessutom har flera öppna studier alla visat på vinsterna som kommer med långtidsbehandling av antibiotika för patienter med kronisk Lyme borrelios. (50,204,208)

Ekvationens risksida visar i vissa studier ett antal dokumenterade tydliga biverkningar med förlängd IV antibiotika terapi, (189) medan andra har visat på en utmärkt säkerhet både vid lång tids oral och IV antibiotikabehandling. (208) Vilken statistik som än bäst återspeglar verkligheten så är det allmänt accepterat att långtidsbehandling med IV antibiotika innebär större risk än förlängd oral antibiotikaterapi, och därför bör bruket styras av sammanhanget och en rimlig risk/nytta analys.

Det är väl känt att dessa patienter fortsätter vara sjuka utan antibiotikabehandling, med dokumenterade allvarliga funktionsnedsättningar som kan vara handikappande. (187,189) Trots att det är stora utmaningar med att fastställa dödsorsaker efter dödsfallet, så finns det många dödsfall där en infektion med B. burgdorferi infektioner har ansetts var den troliga orsaken med rimlig medicinsk sannolikhet. (31,32,39,55, 112,113,152,155,174,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219, 220,221,222)

Långtidsbehandling med IV antibiotika har en blandad risk/nytto analys,(189,208) och måste analyseras individuellt tills studier visar på förtydliganden. Men denna terapi bör inte avfärdas, för att man skall sätta tingen i perspektiv, andra mediciner med mycket värre risk/nyttoanalyser används rutinmässigt inom medicinen. Exempelvis infliximab (Remicade) orsakar lymfom(233) tuberkulos (224) och dödsfall (225) och är associerad med en återfallsrisk på 99,7% 3 år  efter att man avslutat användningen genom att ge kontinuerlig IV infusion. (226)

Studier som i stort har fokuserat på långtidsbehandling med oral antibiotikaterapi har visat en utmärkt säkerhetsprofil. (50,203,204,208) Så det verkar som att oral långtidsbehandling med antibiotika tryggt kan ges, och att en sådan behandling är gynnsam för denna population. Görs en risk/nyttoanalys kan man trots avsaknaden av adekvata prospektiva randomiserade kontrollerade långtidsstudier anse det rimligt att erbjuda sådan behandling till patienter med kronisk Lyme borrelios baserat på: Utmärkta resultat vid öppna studier; utmärkt säkerhet vid dessa; och dålig livskvalitet för obehandlade patienter med kronisk Lyme borrelios.

III. Konklusion

Bestridd rekommendation)

Sidorna 1120-21. “Till dagens dato finns det inga övertygande biologiska bevis för existensen av symtomgivande infektioner med kronisk B burgdorferi bland dem som erhållit rekommenderade behandlingsregimer för Lyme borrelios. Antibiotikaterapi har inte visat sig värdefull och rekommenderas inte till patienter med kroniska (6 månader) subjektiva symtom efter administreringen av rekommenderade behandlingsregimer för Lyme sjukdomen (E-l).”

Denna rekommendation bestrids i två delar enligt nedan:

“Till dagens dato finns det inga övertygande biologiska bevis för existensen av symtomgivande infektioner med kronisk B. burgdorferi bland dem som erhållit rekommenderade behandlingsregimer för Lyme Borrelios”

Det finns åtskilliga mängder av bevis som presenterats i denna sammanställning som genom odling, PCR, och med immunopatologi, den fortsatta förekomsten av infektioner med B. burgdorferi hos patienter med kronisk Lyme som lider av kroniska och/eller återkommande symtom efter att de erhållit rekommenderade behanlingsregimer för Borrlios.

b) “Antibiotikaterapi har inte visat sig andvändbar och rekommenderas inte för patienter med  kroniska (6 månader) subjektiva symtom efter administreringen av rekommenderade behandlingsregimer för Lyme sjukdomen (E-l).”

Det finns åtskilliga mängder av bevis som presenterats i denna sammanställning som dokumenterar, med både randomiserade kontrollerade studier och öppna studier som visar på fördelarna med antibiotikabehandling för patienter med kronisk Lyme sjukdom. Två av tre NIH-finansierade randomiserade kontrollerade studier visade både bestående och icke bestående vinster med ännu en behandling med antibiotika. Dessutom har flera öppna studier alla visat på tydliga vinster så väl som säkerhet i samband med förlängd antibiotikabehandling.

Förslaget är att den bestridda rekommendationen tas bort och ersätts med följande:

Reviderad Rekommendation

“Det finns övertygande biologiska bevis för existensen av symtomgivande infektioner med B.burgdorferi bland patienter som erhållit rekommenderad behandlingsregim för Lyme borrelios, dvs patienter med kroniska (6 månader) subjektiva symtom efter att de erhållit rekommenderade behandlingar mot Lyme sjukdomen (A-I). Vad som är den bästa antibiotika behandlingen är inte fastlagt för denna yttring av Lyme sjukdomen. Förlängd intravenös antibiotikaterapi för med sig ökade risker och bör utvärderas i varje enskilt fall. Förlängd oral antibiotikaterapi har visat sig ge mycket goda resultat i öppna studier och har visat sig ha en utmärkt säkerhetsprofil, men randomiserade kontrollerade studier för sådana behandlingar saknas. Med tanke på den ökade risken som förlängd intravenös terapi medför, rekommenderas denna behandling för patienter med kronisk Lyme borrelios som förblir svårt sjuka trots tidigare antibiotikabehandling i minst 6 veckor givet intravenöst och eller 3 månader med orala antibiotika; och där förväntad nytta överväger risken (a-i). Förlängd oral antibiotikaterapi rekommenderas för patienter med kronisk Lyme borrelios (A-II).

Intervju med Ying Zhang

Professor Ying Zhans forskning har fokuserat på bakteriers resistens och persistens mot antibiotika. Han har arbetat med tuberkulos i åratal. Sedan 2009 har han även arbetat med borrelia. Resultatet av hans forskning har kastat nytt ljus över kronisk borrelios.

Vill du vara vänlig att presentera dig själv?

Jag heter Ying Zhang och jag är professor vid John Hopkins Universitet. Min forskning har inriktats på bakteriell persistens och resistens mot antibiotika. Vi har forskat på tuberkulos (TB) som är en persisterande infektion, i många år. Sedan 2009 har vi jobbat med att förstå problemen med persistens vid borrelios.

Vi började vårt arbete med att forska in vitro, vi odlade borreliabakterier och upptäckte att persisterande bakterier utvecklas precis som för alla andra bakterier. Vi började med det eftersom det inte fanns några pålitliga tester för att identifiera läkemedel som fungerar mot persisterande former av borrelia. Därför utvecklade vi en testmetod som kallas SYBR Grön/Pl viability assay, som tillåter oss att screena FDA:s bibliotek av läkemedel mot aktivitet mot persisterande borrelia.

Vi fann att borrelia är en mycket fascinerande och komplex organism eftersom den förändrar form: spiroketform, varierande “round body” form, “aggregerade mikrokolonier” formen och även större biofilm-lika former. Dessa persisterande bakterier är mycket heterogena. Det finns flera olika sorters persiterare och vissa är mycket resistenta medans andra är mindre resistenta. De förändrar sitt antigen uttryck i de olika formerna. Det medför implikationer för såväl diagnos som behandling. Dagens prover baseras på de antigen som uttryck av växande organismer, och de har sina begränsningar. Vi arbetar med att förbättra behandlingen mot borrelia genom att söka antibiotika som riktar sig mot dessa persisterande former, samt även olika kombinationer av droger och utvecklar känsligare diagnostika som inkluderar antigen som persistorer uttrycker.

Vad är din uppfattning om peristerande Lyme borrelios?

Jag anser att denna infektion kan utvecklas till en persisterande och kronisk form som är resistent mot dagens antibiotikaterapi. Det förekommer mycket debatt om denna kroniska form existerar eller inte. Detta problem beror på de unika egenskaper den organism som orsakar Lyme borrelios besitter. En förklaring är att borrelia inte kan odlas efter behandling varken hos patienter eller i djurmodeller. I vissa ovanliga undantagsfall kan man finna spiroketer som går att odla i CSF eller vävnader, men det är isolerade fall.

När patienter får relaps av sina symtom är det mycket svårt att isolera organismen. Det står i stark kontrast till andra persisterande infektioner som TB. När dessa patienter får en relaps kan du odla organismen i sputum. Med borrelia är det helt annorlunda. Du hittar den inte. Men å andra sidan ser jag att patienten lider och att patienten kan förbättras vid förnyad behandling. Jag är övertygad om att du stött på dessa kliniska undersökningar. Dessa studier har använt sig av dagens antibiotika mot borrelia som i huvudsak är aktiva mot de växande formerna men har mycket dålig aktivitet mot de persisterande formerna. Min uppfattning baserar sig på vår erfarenhet av att behandla TB, särskilt med persistordrogen pyrazinamide, studier av läkemedel som är riktade mot borreliapersistorer kommer att vara avgörande för att förbättra behandlingen av persisterande borrelios.

Finns det någon korrelation mellan den tid som behövs för diagnos och uppkomsten av en persisterande infektion?

Ju mer utdragen en infektion är och ju mer försenad diagnosen blir desto mer sannolik blir utvecklingen av en persistent infektion. Det är lika sant för andra persisterande infektioner som tuberkulos. I musmodeller för TB infektioner eller borreliainfektioner är det välkänt att om du tillåter infektionen att fortgå längre före behandlingsstart blir den svårare att behandla och eradikera. Men det är inte alltid lika lätt. Även om patienterna diagnostiseras tidigt kommer de ändå ibland att utveckla symtom på persistens.

Man förstår inte varför 10-20% av patienterna inte svarar på dagens antibiotika mot Lyme borrelios. Det orsakar mycket debatt. Det finns olika teorier:

. autoimmunitet och immunrespons mot antigen debris

.residuerande vävnadsskada orsakad av infektion och inflammation

.co-infektioner med andra organismer som Bartonella eller Babesia, osv.

.persisterande infektion

Alla dessa olika möjligheter kan överlappa varandra och den ena är inte exklusiv gentemot den andra. Det betyder att vissa av dessa förhållanden kan uppstå samtidigt. Men jag anser att persisterande infektion med organismen borrelia i sig själv är viktig eftersom det har demonstrerats i olika djurmodeller som möss, apor, hundar såväl som hos människa. Det finns många studier och rapporter som demonstrerar problemet mer persistens. Ibland har man även isolerat organismen efter en antibiotikakur.

Det är tydligt påvisat i fallet med Vicki Logan, en patient som Ken Liegner behandlat och som tragiskt nog avlidit. Det gick att odla borreliaorganismen från hennes CFS. Senare studier utförda av Adriana Marques vid NIH visar med Xenodiagnostik att persistens är ett problem. De använder sterila fästingar som får bita patienter som har behandlats med antibiotika och i vissa fall fångar de upp organismen. Organismen är omöjlig att upptäcka genom odling, men kanske med molekylära tester som PCR. Då det är en mycket komplex organism.

Dagens odlingsteknik är inte särskilt bra.  Trots att organismer är viabel och förökar sig på sätt och vis, så kan du inte odla den in vitro än så länge. Även studien på möss av Emir Hodzic och Stephen Barthold 2014 visade att, trots behandling med Ceftriaxon i 30 dagar, kunde de påvisa växande DNA innehåll efter behandling under en 12 månaders period, men de lyckades inte odla organismen. De påvisade den genom ökad mängd DNA. Detta indikerar att organismen måste har replikerat sig  på något sätt, men trots det kan du inte odla den. Det är en lurig organism att arbeta med.

PLEASE-studien utfördes i Holland. Tidningarna rapporterade att inga läkemedel hjälper mot symtom som uppstår efter behandling mot Lyme-borrelios. Läkare i Hollande säger att denna studie visar att kronisk Lyme-borrelios inte existerar och inte skall behandlas med antibiotika. Vad anser du om dessa tolkningar och vilka slutsatser drar du utifrån resultaten av din forskning?

Först av allt har PLEASE studien flera olika problem med studie designen som kontroller och inklusionskriterier. Det är anmärkningsvärt att alla patienter behandlades med Ceftriaxon i två veckor för att därefter delas in i olika subgrupper för behandling (placebo och olika behandlingsregimer med dagens läkemedel mot borrelia) i 3 månader. Det finns ingen verkligt obehandlad kontrollgrupp, vilket gör data svårtolkade. Dessutom anser vissa läkare att behandlingstiden är otillräcklig.

En annan synpunkt är att de läkemedel som man valde att behandla med i studien, ceftriaxone, doxycyclin, azithromycin/claritromycin inte är särskilt bra på att avdöda persisterande former. Jämfört med den korta behandlingstiden är det inte särskilt förvånande att man inte ser så mycket förbättring.

Det är här våra forskning kommer att få betydelse eftersom vi visat att det finns läkemedel som är effektivare mot persistorformerna än dagens läkemedel mot Lyme-borrelios, och det behövs fler studier i framtiden för att evaluera läkemedel mot persisterande former. Det är för tidigt att säga att antibiotika inte fungerar. När du studerar medias kommentarer när de rapporterar PLEASE-studien låter det som att inga antibiotika fungerar. De säger att dessa patienter med kvarvarande symtom inte kan antibiotikabehandlas, men det är inte så enkelt. De förstår inte betydelsen av läkemedel mot persisterande former.

Våra erfarenheter med att behandla tuberkulos visar oss att persistor-droger som pyrazinamide är viktiga för att förkorta behandlingstiden, och utan den blir den förlängd med åtminstone 9-12 månader. Med läkemedlet mot persistorer PZA kan vi förkorta terapin till 6 månader. Den används som en del av en kombination av läkemedel. Vi behöver ett läkemedel som PZA som inriktar sig på persistorformen, en drog som har den växande formen som mål, och en drog som fungerar både på den växande formen och den vilande formen.

Vid tuberkulosbehandling använder vi

-Isoniazid som fungerar på växande former

-Rifampicin som fungerar både på väckande och vilande former

-Pyrazinamide som fungerar på den icke växande presistor formen

Vi måste kombiner alla dessa läkemedel i 6 månader för att mer effektivt bota tuberkulos. Riktlinjerna för att behandla Lyme-borrelios är alltför simpla. Dagens behandling av borrelia klarar endast av sjukdomens aktiva former, men är inte särskilt effektiv på att behandla de persisterande formerna av sjukdomen, troligen därför att organismen uppträder i persisterande form. Det rör sig om en mycket ovanlig sorts organism som även i sina okänsliga persistorformer kan framkalla sjukdom.

Många patienter behandlas verkligen lyckosamt men det är en signifikant grupp som inte svarar särskilt bra till dagens antibiotika mot borrelia. Det är här vi tror att våra droger mot persisterande infektion kan ha betydelse. Vi upptäckte att en analog form av tre läkemedel (doxycyclin som fungerar mot växande former+cefuroxime som fungerar både mot växande och icke växande persistorformer+daptomycin som fungerar mot icke växande persistorformer) precis som i behandlingen av TB är bäst på att eradikera aggregerade biofilm-lika strukturer av borrelia. Vi testar olika kombinationer av droger mot persisterande infektioner både in vitro och i djurstudier. Om regimen är aktiv i djurmodellen så kommer kliniska studier att utföras för att bevisa deras effektivitet hos patienter. Utifrån våra experiment med Tuberkulos inser jag att samma behandlingsprincip bör appliceras på behandling av persisterande Lyme borrelios.

Varför är det så mycket kontrovers runt Lyme-borrelios?

Det är synnerligen viktigt att människor uppmärksammar borrelia, särskil de patienter som har kroniska infektioner och lider oerhört av det som vi idag saknar effektiva lösningar för. Det finns ingen behandling mot persisterande Lyme-borrelios som är godkänd av FDA mot borrelia ännu. Det är ett enormt medicinskt behov som ännu inte kan tillfredsställas.

Tuberkulos är en sjukdom som är möjlig att greppa. Människor kan se den. Den infekterar en lunga och du kan se kavernerna, du kan framställa bilder. Du kan se organismen i patientens sputum. Du kan odla den. Allt är synligt. Borrelia är annorlunda. Spiroketens komplexitet gör den mycket svår att isolera och odla, och patientens lidande fortsätter, ofta i tysthet, och de kan verka friska. Jag tror det är en del i förklaringen varför det “ortodoxa lägret” fortsätter att förneka problemet.

Dagens vetenskap är inte tillräckligt avancerad för att finna lösningen på hur man isolerar organismen eller hur man ger en mer effektiv behandling, men det pågår några lovande studier. Vissa läkare väljer att bara tro på det de ser, men det man kan ser är verkligen begränsat. Det finns många saker som inte syns men ändå existerar. Vi har ingen metod för att odla borrelia som vi har med organismer som tuberkulos. Läkarna har huvudsakligen patientens behandlingssvar som riktlinje. Kanske kommer vi att upptäcka biomarkörer som reflekterar sjukdomsaktiviteten.

Vid slutet av dagen kommer allt ner till att upptäcka en effektiv regim som mer förutsägbart botar dessa kronisk sjuka patienter. Detta problem är svårt att lösa och så heterogent, med ett spektrum från aktiv (akut) sjukdom till persisterande sjukdomstillstånd, där vissa kan ha inslag av autoimmun sjukdom. Detta är en stor utmaning för den moderna medicinska vetenskapen, och mer forskning behövs för att lösa den frågan.

Tror du att det finns hopp för patienter som förblir sjuka efter behandlingen?

Idag finns det många aktiviteter och intresse för forskning runt borrelia. Men de ekonomiska resurser som regeringarna sätter av för borrelia är mycket begränsade. Patienter och forskare får visst stöd från större forskningsorienterade fonder som Cohen Foundation och the Global Lyme Alliance som stöder vårt arbete. Vi är mycket tacksamma för det. De sätter av allt mer resurser för forskning om borrelia, men å andra sidan, skall man utföra kliniska studier och utveckla bättre diagnostiska metoder behövs medel från regeringar och kommersiella intressen.

Baserat på färska studier från olika laboratorier och en förbättrad miljö för forskningsanslag, tror jag det finns hopp. Vi är mycket uppmuntrade av de senaste resultaten om läkemedel som fungerar för persisterande borrelia och de aktiva kombinationer av läkemedel som vi upptäckt. Även om våra data gäller in vitro hoppas vi att sådana kombinationer av droger mot persisterande bakterier kommer att hjälpa till med att mer effektivt behandla och bota persisterande Lyme borrelios. Under tiden arbetar vi med våra samarbetspartners för att validera de effektiva läkemedelskombinationerna i djurförsök, vilket är ett ganska omständigt, tidskrävande och kostsamt.

Jag får e-mail och telefonsamtal från patienter hela tiden eftersom de lider och de nuvarande riktlinjerna sviker dem. Jag svarar dem: “ge inte upp; det finns hopp”.

Intervjuare Teike

Källa lyme-basics.com  7 augusti 2017

Översättning Kenneth Sandström

Så här kämpar jag för erkännande av kronisk Lyme-borrelios och andra dolda infektionssjukdmar; intervju med professor Perronne

Skriven av Huib

Professor Christian Perrone är en av de mest framstående forskarna inom medicinen i Europa, som tar borreliaepidemin på allvar och har hjälpt många franska borreliapatienter på sitt sjukhus nära Paris. Hans egen historia ger en insikt i hur medvetenheten om denna sjukdom ökat i Europa. Här kan du läsa hans berättelse, skriven exklusivt för On Lymes intervjuserie med läkare och forskare.

För länge sen

Men erfarenhet med Lyme borrelios började på det tidiga 80-talet. Jag arbetade på en avdelning för infektionssjukdomar och tropisk medicin på det gamla Claude Bernard sjukhuset i Paris. Jag träffade en ung överläkare Dr Eric Dournon, som via CDC hört om en “ny” sjukdom som kallas “Lyme borrelios”. Han utvecklade en metod att odla Borrelia burgdorferi och skapade det första antikroppstestet för borrelia i Frankrike. Tack vare dr Dournon, fick jag lära mig mycket om de första patienterna som diagnosticerats med denna “nya ovanliga” sjukdom, särskilt om hur olika symtomen kan vara och de många atypiska formerna. Under min specialistutbildning arbetade jag vid Bichat sjukhusets reumatologavdelning. Föreståndare för kliniken var den berömde Prof. Marcel Francis Kahn som var en av de främsta reumatologerna, en framträdande specialist på auto-immuna sjukdomar. Han kände Prof. Stephen Malawista, en av de som var i teamet som upptäckte Lyme-borrelios. Professor Kahn berättade för mig, att på den tiden när man fått fram de första antikroppstesterna för borrelia så kunde man i USA se att vissa patienter som vårdades för auto-immuna sjukdomar som lupus och reumatoid artrit, eller psykiatriska sjukdomar botats med antibiotika. Lyme-borrelios kunde anses vara, precis som syfillis, den nya “store imitatören”.

Jag blev fascinerad. Efter denna tidiga initiering, upptäckte jag sjukdomen ute i det vardagliga arbetet. Det motsvarade inte den sjukdom som beskrevs i läroböckerna eller i artiklarna. Under tiden hade Eric Dournon skapat ett nationellt referenscenter för Lyme borrelios och blev professor i infektionssjukdomar och för tropisk medicin vid Raymond Poincaré universitetssjukhus i Garches, i Parisområdet. Han var mycket medveten om antikroppstesternas dåliga sensitivitet. Tyvärr dog Professor Dournon 1992. Hans nationella referenscenter flyttades till Pasteur institutet i Paris, in i leptospiros laboratoriet. Av en tillfällighet blev jag utsedd till biträdande professor i infektionssjukdomar och tropisk medicin vid Raymond Poincaré universitetessjukhus, den ställning som den avlidne Prof. Dournon tidigare innehaft, för att leda den medicinska avdelningen. När jag anlände hade det Nationella centret flyttat från mitt sjukhus redan två år tidigare. Flera år senare började mikrobiologer från Strasbourg i Alsace samarbeta med Pasteurinstitutets laboratorium. 2012 flyttades centret till Strasbourg.

Jag försökte ofta prata med mina kollegor om detta viktiga medicinska problem, men ingen var intresserad av denna “ovanliga” och “påhittade” sjukdom. I slutet av 90-talet var jag inblandad i forskning, var ledare för flera arbetsgrupper som tog fram medicinska riktlinjer baserade på evidens och deltog i flera consensus konferenser. Jag var naiv och trodde det skulle vara lätt att göra framsteg när det gällde Lyme-borrelios. Jag fortsatte att vårda patienter, att öka min erfarenhet och arbetade fram forskningsprojekt för att få forskningsanslag. Jag upptäckte att det gick att få fondmedel för HIV, tuberkulos och hepatit C, men det var omöjligt att få pengar för Lyme-borrelios.

Stå fast vid Hippokrates ed

Från patienter med kronisk borrelios hörde jag att jag var den ende sjukhusläkaren i Frankrike som tog hand om dem och lyckades få dem friskare, så jag tackade entusiastiskt ja till att hjälpa patientföreningar och stödgrupper. För mig var det ett brott mot Hippokrates ed att överge alla dessa lidande patienter. Tidigt på 2000 talet började vissa borgmästare, senatorer och ombud, på uppdrag av patienter, att kontakta mig. De fick ta emot många klagomål från människor som avvisats av sjukvården; bönder, jägare, skogsarbetare...Därför så bad hälsodepartementet det franska folkhälsoinstitutet (Haut Conseil de la Santé Publique, HCSP) att utvärdera data om borrelia och associerade sjukdomar. Två rapporter utarbetades, en första om prevention 2010 och en andra om diagnostik och behandling 2014. Båda är tillgängliga på franska på HCSP:s websida (Haut Conseil de la Santé Publique).

I frankrike mötte jag en grupp läkare, många var allmänläkare, Chronimedgruppen, som vårdade många patienter med Lyme-borrelios och även patienter som led av olika kroniska idiopatiska sjukdomar. De följde precis som jag Charles Nicolles teorier, han var föreståndare för Pasteur institutet i Tunis, Nobelprisvinnare 1928. Han postulerade att de flesta kroniska inflammatoriska och degenerativa sjukdomar har ett infektiöst ursprung som inte kunde upptäckas med de klassiska verktyg mikrobiologin besitter. Han skapade begreppet dolda infektioner (“les infections inapparentes”).

På 50-talet publicerade Willy Burgdorfer artiklar om Afrikansk borrelios (återfallsfeber) och begreppet dolda infektioner som han benämnde “occult infections”. I min bok “La Vérité sur la Maladie de Lyme”, föreslår jag att de kallas “crypto-infections”. Denna term inkluderar akuta eller kroniska tillstånd, oavsett symtom eller vilka mikrober som är involverade i sjukdomsprocessen eller vilket sätt de än överförs på. Magsår som orsakas av Helicobacter pylori, är ett bra exempel på en Crypto-infektion. Magsår ansågs tidigare vara en psykosomatisk sjukdom.

Frankrikes politiska historia

Mycket få sjukhusläkare har accepterat att följa mina metoder. Jag vill tacka Prof.Jérôme Salomon och Dr Barbara Vidal-Hollaender för deras hjälp. Jag publicerade en översikt från den medicinska litteraturen som visade att rutindiagnostiken inte var pålitlig (Peronne, Front Cell Infect Microbiol, 2014). Den låga sensitiviteten för borreliaserologierna är nu bekräftad av en meta-analys (cook&Puri, Int J Gen Med, 2016). En rapport från the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), släpptes april 2016 och konfirmerar att serologiska tester inte är väl kalibrerade. Den huvudsakliga orsaken är att den i stort sett är omöjligt att definiera populationer av sjuka patienter som lider av kronisk borrelios och säker skilja dem från friska kontroller, eftersom vissa av dem är infekterade utan att känna till det.

Det finns många patientorganisationer och stödgrupper. De arbetade separat och var inte väl sedda av auktoriteterna. De använde ofta ovetenskapliga och icke övertygande argument. Jag arbetade med en mindre grupp läkare (Dr Faouf Ghozzi, Dr Thierry Medynski och Dr Lois Teulères) och en PhD forskare i immunologi, Hugues Gascan, för att skapa en federation av föreningar som inkluderar ett vetenskapligt råd bestående av läkare och forskare. På grund av det är aktionerna starkare och mer professionella. I September 2015, bildades den franska federationen mot fästingburna sjukdomar (Fédération Francaise contre les Maladies Vectorielles à Tiques, FFMVT). Tre patientföreningar (France Lyme, Lympact och Le Relais de Lyme) förenades med ett kollegium av läkare och forskare. Vår slogan är: “Patiens Physicians Reserarchers Together”.

Ett vetenskapligt råd bildades och jag blev ombedd att vara ordförande för det. Dr Raouf Ghozzi, en specialist i infektionssjukdomar som är sjukhusläkare, och arbetar i Lannemezan i Pyreneerna, valdes till president. Bildandet av federation FFMVT hade en enorm betydelse. För man talan grundat på vetenskapliga argument och med stöd i den medicinska litteraturen, pekar bevisen till federationens fördel. Det vetenskapliga stödet väckte dramatiskt medias, politikers och hälsomyndigheters intresse.

Lyme-borrelios i Franska medier

Före 2015 gick det inte att tala om kronisk borrelios i franska media. Vissa journalister som  Chantal Perrin, Bernard&Benjamin Nicolas, Gwendoline dos Santos, Isabelle Léouffre gjorde fantastiska reportage. I Juli 2016 uppmärksammades borrelios på omslaget till veckomagasinet <<L´Obs>> med titeln: “Maladie de Lyme, L´épidémie Qu´on vous cache.  100 médecins lancent l´arte. (<<Lyme borrelios, en epidemi man gömmer för dig! 100 läkare slår larm>>) Artikeln skrevs av Emmanuelle Anizon.

Etthundra läkare följde mig, och största arbetet utfördes av Dr Raouf Ghozzi och Dr Thierry Medynski när vi skrev under petitionen, “De hundras upprop”. Appellen krävde en politisk och medicinsk förändring av synen på borrelios och andra fästingburna sjukdomar. Denna apell blev förstasidesnyhet i en större dagstidning och blev en stor framgång. Den följdes upp med en signifikant ökning av medias täckning av ämnet.

Hälsotillståndet för många borreliapatienter förbättras av förlängd antiinfektiös behandling när den blir en fortsättning på de officiellt rekommenderade korta antibiotikakurerna. Journalister blev övertygade av deras sjukdomsförlopp särskilt de som läkt ut efter år eller årtionden av medicinsk felbehandling. 2014 erkände det franska folkhälsoinstitutet (Haut Conseil del la Santé Publique) den brist på sensitivitet borreliaserologierna har, och då pålitliga diagnostiska tester saknas, kan empirisk antibiotikabehandling ges till patienter med en trolig Lyme borrelios ller andra crypto-infektioner.

Trots detta är situationen låst, trots att litteraturen idag erkänner persisterande Borrelia sp. efter antibiotikabehandlingar. Inte en enda studie har evaluerat en verkligt förlängd antibiotikabehandling eller antiinfektiös behandling mot placebo. I fyra publicerade randomiserade studier, har durationen av behandlingen som evaluerats mot placebo varit kort, från fyra veckor till maximalt tre månader.

Patienter gör rättslig talan

I Juni 2016 attackerade ett konsortium av 150 (nu 200) patienter tillverkare av borreliaserologier för att bristfällig noggrannhet i sina tester. Franska domare bad tillverkarna om argument för att visa att deras test var valida. En svår uppgift när metaanalyser visar att de inte var det.

I September 2016 erkände hälsomyndigheterna, Hälsoministern, Generaldirektören för hälsa och Höga auktoriteten för hälsa (Haute Autorité de Santé, HAS) att det är ett stort allmänt hälsoproblem och att de diagnostiska metoderna och behandlingsstrategierna bör omvärderas. Hälsoministern erkände offentligt att många borreliapatienter blir övergivna och avvisade av hälsovården. Hon förklarade att hon planerade att överlämna en nationell strategisk plan rörande borrelia och andra fästningburna sjukdomar. För första gången gick offentliga forskningsanslag till borrelia. Ett forskningsprojekt med en cohort av patienter från landet planerades.

I Februari 2017 botades en förlamad patient som var rullstolsburen, och tidigare misslyckats med olika sorters behandlingar som neurologen givit efter tre månaders anti-infektiös behandling som jag ordinerade trots negativ serologi mot Borrelia. Före behandlingen sände hon sitt blod till ett veterinärlaboratorium. Hon måste lämna namnet på en hund för att få sitt blod testat med PCR. PCR var positivt för Borrelia. Tack vare den anti-infektiösa behandlingen, kunde hon åka skidor några månader senare. Hon kände sig förrådd av det medicinska systemet och lämnade in en stämningsansökan mot en okänd person (contre X  på franska) för allvarligt bedrägeri.

En multi-diciplinär grupp av experter sattes ihop av HAS, inklusive representanter för medicinska sällskap, läkare från olika specialiteter, mikrobiologer, allmänläkare, det nationella referenscentret för Borrelios, patienter, läkare som specialiserat sig på borrelia och en PhD forskare från federationen FFMVT. Målet är att försöka nå konsensus för diagnos och behandling. Om det inte är möjligt, önskar federationen att se acceptans för två olika riktlinjer inom vården. Arbetsgruppen möttes första gången i mars 2017. Man förväntar sig ett svar före slutet av 2017.

Försvar för mänskliga rättigheter

Det är bråttom att få slut på förföljelse av läkare och biologer som gör sitt bästa för att hjälpa patienter. Nya diagnostiska metoder som PCR för borrelia sp. Eller för co-infektioner bör snabbt utvärderas på patientkohorter. Domare och psykiatriker bör vara medvetna om vilka fruktansvärda konsekvenser sjukdomen har på ett stort antal patienter som hålls frihetsberövade på psykiatriska vårdavdelningar, bara därför att ingen förstår orsaken till deras sjukdomstillstånd.

Barnläkare bör sluta anklaga föräldrar för att misshandla sina barn, när barnen är sjuka av en botbar organisk mikrobiell sjukdom. Dessa sakfrågor är brott mot de mänskliga rättigheterna.

Därför gick jag med i Ad Hoc Committee for Health Equity in ICD11 Borreliosis Codes. Medlemmarna i Ad Hoc Committee representeras av mycket skickliga yrkesmän från alla världens regioner. De arbetar som ledare, kliniker och professorer vid ett antal väl respekterade akademiska center och forskningsinstitut. Vår rapport lades fram för United Nations (UN) Human Rights Council Special Rapporteur responsible for health and human rights.

Världshälsoorganisationen har erkänt Lyme borrelios som en multiregional “sjukdom som ger konsekvenser” i årtionden. I Augusti 2017 publicerade ECDC en handbok och en manual där infektionssjukdomar prioriteras efter hotbild, och där inkluderades Lyme borrelios bland de 30 infektionssjukdomar som utgör det största hotet mot folkhälsan. Tiden har kommit då vi måste sluta diskutera och börja handla för att rädda liv.

Prof. Christian Peronne, MD, PhD

Departmentet för infektionssjukdomar och tropiska sjukdomar Universitetssjukhuset Raymond Poincaré, Garches, Frankrike. Stor Paris Universitetssjukhus, Universitetet av Versailles-Sain Quentin, Paris - Saclay.

Biografi

Christian Peronne, MD, PhD, specialist i invärtes medicin, är Professor i Infektionsmedicin och tropisk medicin vid fakulteten i medicin Paris-Ile de France-Quest, Versailles-St Quentin universitetet (UVSQ), Paris-Saclay, France. Sedan 1994 är han chef för Medicinavdelningen vid Raymond Poincaré Universitetssjukhuset u Garches, Stor Paris Universitetens sjukhus grupp (Assistance Publique- Hopitaux de Paris). När han studerade Bakteriologi och Virologi vid Pasteur instituet, var han vice direktör för det Nationella referenscentret för tuberkulos och Mycobakterier vid Pasteur instituet i Paris fram till 1998. 

Han är tidigare president av det Franska professorskollegiet för infektionssjukdomar och tropiska sjukdomar (CMIT), en av grundarna och tidigare president av den Franska Federationen för infektionssjukdomar (FFI) och tidigare presiden för den Franska Nationella Tekniska rådgivningsgruppen av Experter på Immunisering (CTV). Han var ordförande av den franska läkemedels agenturen (ANSM, ex AFSSAPS), av arbetsgrupper som utformade evidensbaserade riktlinjer för antibiotikabehandling av respirationsorganens infektioner. Han var ordförande för Övre rådet för folkhygien i Frankrike från 2001-2007.

Han var president av kommissionen för smittsamma sjukdomar vid Franska högre råden för folkhälsa (HCSP) gav rekommendationer för folkhälsa och vaccinations policy fram till 2016. Han var främste forskningsledare i flera större kliniska studier av HIV, mycobakteriella infektioner och virushepatit vid nationella hepatit och forskningsagenturen (ANRS). Han var medlem av den vetenskapliga kommitet vid Franska institutet för forskning i Mikrobiologi och infektionssjukdomar (IMMI, INSERM) framtill Januari 2013. Han var president för Nationella rådet av univeristet (CNU), underavdelningen infektionssjukdomar och Tropiska sjukdomar. Han var vicepresident för Europeiska Tekniska rådgivnings gruppen av experter på immunisering vid Världshälsoorganisationen. Han är en medlem av forskningsgruppen vid Pasteur institutet och INSERM:UMR 181 “Biostatistik, biomatematik, farmako-epidemiologi och infektionssjukdomar” (Bio2PhEID lab).

Han är författare och medförfattare till mer än 300 vetenskapliga publikationer i faktagranskade vetenskapliga tidskrifter. Sedan 1994 har Christian Perronne varit involverad i behandlingen av kronisk borrelia och associerade sjukdomar. Han leder en koalition av patientföreningar och läkare för att få kronisk borrelios och coinfektioner godkända i Frankrike. Han är medgrundare och vice president av den franska federationen mot fästingburna sjukdomar (Fédération francaise contre les maladies vectorielles à tiques, FFMVT) och president för dess vetenskapliga råd.

Senaste publikationer

Perronne C. Lyme disease antiscience. Lancet Infect Dis, 2012  12:361-2

Perronne C. Lyme and associated tick-borne diseases: global challenges in the context of a public health threat. Front Cell Infect Microbiol, 2014; doi;10.3389/fcimb.2014.00074

Perronne C. Critical review of studies trying to evaluate the treatment of chronic Lyme disease Presse Med´, 2015; doi; 10.1016/jlpm.2015.06.002

BorgermansL, Perronne C, Baicer R, Plasek O, Obsomer V. Lyme disease: time for a new approach? Br Med J, 2015; doi: 10.1136/bmj. H6520

Perronne C, Lacout A, Marcy PY, El Haijjam M, Thariat J, Perronne C. Dealing with Lyme disease treatment. Am J Med, 2017; doi: 10.1016/J.amjmed.2016.12.039

Bok

“La Vérité sur la Maladie de Lyme » (The Truth about Lyme Disease), på franska, Odile Jacob Publisher (Paris)

Intervjun utförd av Huib Kraaijeveld

Om On Lyme

Vi fokuserar på att dela berättelser som har betydelse på vår websida. Du kan registrera dig för  On Lyme Newsletter för att få uppdateringar om nya publikationer.

Om du önskar stödja vårt arbete, är din  donation mycket uppskattad.

Senast modifierad söndagen 15 oktober, 2017

Översättning Kenneth Sandström, medlem av  Ad Hoc Committee for Health Equity in ICD11 Borreliosis Codes, människorättsaktivist.

Medlem har skrivit superbra brev till sjukvårdsministern som hen vill dela med sig, nu finns svaret hen fått nedanför.

------------------------------------------------------

Till sjukvårdsminister Annika Strandell och medarbetare

Socialdepartementet

Xxxxxxxxxx

xxxxxxx

Bästa Annika,

Jag skriver detta brev för att fästa uppmärksamheten på en stor grupp patienter som idag står helt utan vårdmöjligheter inom Sveriges gränser. En grupp helt övergiven av både samhället och välfärdssystemet då de svenska myndigheterna som har ansvaret, vägrar uppdatera sig och vidareutbilda sig inom det medicinska område som berör denna ökande patientgrupp som har fästingburna infektioner.

I Sverige finns det idag ingen diskussion inom det medicinska etablissemanget om vikten av att uppdatera sin kunskap när det gäller all den forskning som framkommit de senaste åren om fästingburna infektioner. Det handlar inte längre bara om borrelia och tbe, det handlar om ett komplicerat tillstånd där man nästan alltid har fått flera allvarliga infektioner som fästingar sprider. Förra året publicerade Professor Thomas Jaensson en lång artikel i läkartidningen där han beskrev hur mikrobiologerna hittills listat ett 20-tal olika infektioner som sprids via fästingar. Vid ett enda bett kan man alltså få flera olika infektioner som kräver kombinationsbehandling med flera olika medicinska preparat, ofta under lång tid.

Sverige använder man ett trettio år gammalt behandlingsprotokoll med det enklaste, smalspåriga penicillinpreparatet och behandlar i 10 dagar.

Det säger sig själv att detta är ett något daterat angreppsätt med tanke på de nya rön som framkommit under det senaste decenniet.

Att man inte tar hänsyn till den vetenskapliga kunskapsbank som finns i dag inom områden som mikro- och molekylärbiologi, biologi och veterinärmedicin ter sig mycket märkligt. Den gedigna medicinska erfarenhet av behandling och uppföljning av dessa mycket av svåra och i många fall invalidiserande sjukdomstillstånd som finns internationellt sett, borde vara av intresse för ett land som Sverige som har ett ökande fästingproblem. Speciellt i ett land som ofta anser sig vara en föregångare inom medicinsk vård.

Den nu rådande uppfattningen när det gäller infektioner måste vi kunna utveckla när vår omvärld förändras.

Det har blivit en politisk fråga där man vägrar låta sig påverkas och det är prestigen som styr. De internationella forskare och läkare jag talat med och som verkar vid några av de mest framstående amerikanska medicinska institutionerna, säger att vi i Sverige, när det gäller denna fråga, befinner oss där USA var för 20 år sedan. Även i Europa har man kommit mycket längre när det gäller att utveckla nya och mer känsliga tester för dessa infektioner och också behandlingsstrategier för att kunna hjälpa patienter med dessa komplicerade infektionstillstånd. Både i USA och ett antal europeiska länder finns det både läkare, forskare och politiker som arbetar för att flytta fram positionerna i denna fråga.

Men inte i Sverige. Man kan verkligen undra varför så är fallet.

Så länge det är så kommer ingen förändring att ske här. En patient som drabbats av långvariga fästingburna infektioner kan idag inte få hjälp inom landets gränser. De som inte kan skrapa ihop pengar och/eller är för sjuka för att kunna söka sig utomlands har ingenstans att ta vägen för att få hjälp för sitt oftast mångåriga invalidiserande tillstånd. De läkare som i vissa fall vågat gå emot det kollegiala trycket och behandla sina patienter enligt de senaste rönen riskerar att bli av med sin läkarlegitimation.

Man säger att många som får borrelia och s.k. co-infektioner blir friska efter en kortare antibiotika-behandling. Men de som inte blir det, vad ska vi göra med dem?

Mängden svåra symtom som många patienter drabbas av ska jag inte räkna upp här, men många som orkat ta sig vidare från husläkare och vårdcentral har i tur och ordning hamnat hos överläkare på de specialistenheter som finns att tillgå på våra universitetssjukhus. Detta faktum visar vidden av hur dessa infektioner manifesterar sig. Då de olika vårdgivarna mycket sällan samarbetar över gränserna tvingas patienten bli sin egen medicinska projektledare för att ta sig vidare. Några, men långt ifrån alla, har den kraft, utbildning och erfarenhet som krävs för att kunna fungera som sin egen projektledare för att kunna ta sig fram i vårdkedjan. Och befinns man ändå inte passa in i mallen för de reumatologiska, kardiologiska, neurologiska, infektions- eller immunologiska väl avgränsade diagnoserna man behöver ha för att höra hemma inom något av dessa medicinska områden, står man sig slätt ändå.

Många patienter har dock en symtombild som är så mångfacetterad och allvarlig att de hör hemma inom alla dessa områden, om man enbart ser till yttringarna av symtomen.

Att behöva leta sig fram på egen hand och samtidigt vara så svårt sjuk är en övermänsklig uppgift. Patienten inser långsamt och på ett ytterst smärtsamt sätt att den sjukvård som ingår i vårt välfärdssystem bara gäller vissa sjukdomstillstånd. Och ändå är detta en synnerligen demokratisk sjukdom; vem som helst kan drabbas av ett fästingbett och råka få en kombination av infektioner på köpet.

Patienter som har möjlighet söker sig till slut utomlands till privata, statligt godkända kliniker för att få mer noggranna utredningar och medicinering med den mängd olika kombinationer av antibiotika, antivirala medel och parasitmedicinering och många andra stöttande åtgärder som oftast behövs under lång tid. Detta är på alla sätt förståeligt och en ”frisk” reaktion på en mycket utsatt situation.

När patienterna, som för längesedan tappat greppet om vad/vilka komponenter som faktiskt borde ingå i ett normalt liv, något som blir följden av att man tillhör en grupp så väldigt sjuka som faktiskt blir helt övergivna av sjukvården, tyr sig till varandra är det inte konstigt. Då man vet att andra som är i samma situation förstår, och man kan hjälpas åt att försöka hitta en väg framåt, blir detta en fråga om både fysisk och psykisk överlevnad.

Patientföreningarnas arbete världen över är det som i hög grad bidrar till att flytta fram positionerna i dessa frågor.

Men idag blir de både ifrågasatta, hånade och övergivna av det medicinska etablissemanget, eller blir hänvisade till psykiatrin, vilket innebär stor risk för felbehandling. Idag har man bestämt sig för att driva frågan om antibiotikaresistens som huvudfråga i Sverige. Därför offrar man en hel patientgrupp vars enda behandlingsalternativ idag är just långvariga och kombinerade antibiotikabehandlingar.

En i sig komplicerad situation med dessa svårdiagnosticerade sjukdomstillstånd är det rent medicinska som jag beskrivit ovan. Men problemet ligger på fler plan än de rent diagnostiska. Det handlar om samhällets olika synsätt som är rådande under vissa perioder och ändrar inriktning över tid. Det handlar om hur vår sjukvård är organiserad politiskt, vem som har ansvaret och att vi t e x som ett av få länder, inte har någon läkar-ed i Sverige. Kanske en bidragande orsak till att man kunnat genomföra den omstrukturering som skett av sjukvården de senaste 20 åren under mycket blygsamma protester.

Men som vi som tillhör denna patientgrupp lever med konsekvenserna av, varje dag.

Vår sjukvård i Sverige, uppbyggd enligt ”New Public Management-principen” där varje enhet fungerar som ett företag, har eget budgetansvar och man gör det som ger mest betalt, och ser till att utgifter och dyra remisser belastar någon annan. Läkarens lojalitet måste riktas främst mot chefen och enheten, inte mot vad som skulle vara bäst för patienten. På så sätt bollas patienter med ”oförklarliga” sjukdomssymtom runt i vården och ingen vill ta ansvar för dessa komplicerade fall som beror på multifaktoriella orsaker.

Den undersökande journalisten Maciej Zarembas reportageserie i DN 2013 kartlägger detta rådande system oerhört grundligt. För den som vill förstå något om den situation vi lever med, vi som har dessa komplicerade infektionstillstånd, bör snarast läsa boken ”Patientens Pris, ett reportage om den svenska sjukvården och marknaden”, Maciej Zaremba, (Svante Weyler Bokförlag, 2013). Bifogar denna.

Ett är säkert, vi kommer ständigt att lära oss nya saker, det som är en sanning idag är en förlegad uppfattning i morgon. Ett slitet exempel är Dr Semmelweis upptäckt av betydelsen att tvätta händerna och rengöra instrumenten mellan obduktion och förlossningsvård, något som tog många år att förändra.

Ett annat är Barry J. Marshal och J. Robin Warren som fick Nobelpriset 2005 för sin forskning där de visade att magsår orsakades av bakterien Helicobacter Pylori. Innan dess var den rådande uppfattningen att magsår orsakades av stress och psykologiska faktorer. Det tog många år innan den gastroenterologiska världen accepterade den banbrytande upptäckten trots att man lyckades få med sig mikrobiologerna ganska snabbt. Idag botas ett tillstånd som förr oftast var ett livslångt, handikappande tillstånd på några veckor och magsårsoperationer blev i stort sett överflödiga.

Och för 20 år sedan visste ingen vad probiotika var. Idag är tarmfloran och dess betydelse för hälsan ett av de hetaste forskningsområdena.

Även när det gäller de infektionstillstånd som diskuteras i det här brevet, kommer man i framtiden att hitta kombinationen av orsaker och också medicinska behandlingar som kommer att förändra livet för alla som lever med detta. Förhoppningsvis med andra preparat än antibiotika. Då kan också övergivenheten och maktlösheten de och deras anhöriga känner få ett slut.

Men det är nu nödvändigt att få till stånd en debatt i Sverige; att man måste ta in ny kunskap och lära sig mer om hur man i andra länder ändrat sitt synsätt och försökt hitta nya vägar för att komma tillrätta med detta som är i allra högsta grad ett accelererande problemområde inte bara i Sverige, utan också i världen i övrigt, då utbredningen och förekomsten av fästingar ökar explosionsartat.

Behovet av en vetenskaplig och saklig hemsida/informationsplattform som kan vara en introduktion för de personer som i sin profession vill närma sig frågan är brännande. Här måste man använda sig av internationell medicinsk expertis. I Sverige verkar tyvärr positionerna just nu vara helt låsta. Hemsidan skulle främst vända sig till läkare, myndigheter och andra beslutsfattare, med syfte att på sikt kunna förändra inställningen till diagnostisering och behandling av borrelia och co-infektioner. Också ett seriöst forsknings- och behandlingscenter är nödvändigt att upprätta. Utbildning av läkare och vårdpersonal krävs.

Idag är de enda som försöker få en förändring till stånd patienterna. De är i många fall så sjuka och kan inte göras ensamma ansvariga för att förändra synen på hur man måste diagnosticera och behandla dessa tillstånd.

Patienterna är sedan länge medvetna om problemet och ser behovet av att kunna påverka på en mer professionell och beslutsfattande nivå. Nu är det hög tid för politiker att engagera sig i denna fråga. Myndigheterna tar inte sitt ansvar, varken för folkhälsoupplysning och inte heller den utveckling när det gäller omhändertagande av denna i ständigt ökande och svårt drabbade patientgrupp, som behövs.

Undertecknad vill också lämna två böcker som jag förmodar att ni som ansvarar för sjukvården i Sverige redan tidigare har satt er in i. Om inte så bifogar jag för säkerhets skull dessa två rapporter. De beskriver på ett skrämmande sätt hur maktlös man som patient är i Sverige idag. Nu kommer det dessutom att bli än svårare då man inte ens kan anmäla skador och missförhållanden som sjukvården ska hållas ansvarig för till IVO, då det i fortsättningen ska vara vårdgivaren själv som tar emot och bemöter klagomål från patienten, från och med 2018. Den ytterst lilla patientmakt som bifogade rapport från Myndigheten för Vård och Omsorg redovisar begränsas ytterligare.

Med vänlig hälsning,

- -

PS. Som ni antagligen förstår har jag själv lång erfarenhet av den ovan beskrivna situationen. Men efter att ha varit helt invalidiserad i många år, sängliggande med behov av färdtjänst och hemtjänst är jag idag på benen och klarar mig på egen hand. Min dotter som var sängliggande med syrgasmask i ett antal år har precis börjat sin utbildning på Institutionen för Kemi på Stockholms Universitet. Ett ständigt arbete med att försöka hitta en väg framåt krävdes för att vi skulle kunna nå dit vi är idag. Detta egna arbete, och sedan tack vare en omfattande, kvalificerad behandling på klinik i England under de senaste 5 åren. DS.

------------------------------------------------------------------------

Svar:

Hej - -

Tack för ditt brev och den erfarenhet och information du delar med dig av till regeringen. Den politiska staben har också fått ditt brev.

Vänliga hälsningar

Lena Bergström Wiegurd

Departementssekreterare/Brevhandläggare på Socialdepartementet

VIRAS

Avancerade test för Borrelia som Elispot och Tickplex finns i Tyskland

Vilka tester är de och vad testar man?

Jag är medlem av en ideell grupp som heter VIRAS (Vector-borne Infections, Research, Analysis and Strategy). Vi har kunskap om Lyme Borrelios och co-infectioner, Myalgisk encefalit (ME) och Chronic Fatigue Syndrome (CFS). Våra medlemmar representerar ett vitt spektrum av professionella inom vetenskap, statistik, biologi, psykologi, psykoterapi, pedagogik, nutrition, ingenjörskonst, business och media.

Jag fick nyligen äran att tala med två forskare på Skype för att ställa dem några frågor om två nya typer av tester mot Lyme-borrelios. Dessa tester har inte uppmärksammats tidigare i Storbritannien. Efter konversationen kontrollerade jag referenser och bakgrundsinformation, och återsände mitt manuskript till dem för att stämma av. 

På kontoret där hon sköter sitt laboratorium vid universitetet i Finlad fanns Docent Leona Gilbert, PhD, som jag aldrig talat med tidigare, och på det andra fönstret i Skype satt VD för Arminlabs, Tyskland,  Dr Armin Schwarztbach på sitt kontor.

Vänner i Skandinavien hade berättat för mig om Leona, och det nya avancerade testet för Lyme-borrelios, Tickplex sin hon utvecklat. Leona har en akademisk titel: Hon är adjungerad Professor i cellbiologi och molekylärbiologi vid avdelningen för biologi och miljömedicin vid Jyväskylä Universitet i Finland, och hon är även VD för ett företag som utvecklar nya laboratorietester, det heter Te?ted Oy (www-tezted.com) Hon är författare till ett dussin forskningsartiklar och har specialiserat sig på högteknologiska metoder för diagnostik i biologiska system.

Armin är både läkare och forskare som doktorerat. Jag har mött honom hastigt tidigare, i London där han talade vid ett Parlamentriskt Symposium Januari 2015 som gällde Borrelia och även här han deltog i ett öppet möte för praktiserande läkare och läkare som specialiserat sig på borrelia i februari 2017. Han har haft lektioner vid möten på hälsodepartementet  och deltagit i många vetenskapliga kongresser i flera europeiska och skandinaviska länder och i USA. Han har arbetat som specialiserad forskare och förstått diagnostiksa laboratorier i mer än 25 år, och är sedan länge medlem av den medicinska forskningsorganisationen ILADS (International Lyme and Associated Diseases Society) som har publicerat riktlinjer för Lyme-borrelios, hur den skall diagnosticeras och behandlas. Sällskapet får fler och fler läkare som medlemmar varje år, och de lär varandra hur man bäst bör behandla patienter med fästingburna sjukdomar.

Jag talade med Leona först. Jag hade sett på en serie presentationer hon givit på YouTube och jag hade läst hennes vetenskapliga publikationer om den nya testmetoden (1,2). Då det test hon utvecklat är så nytt, och först nyligen blivit tillgängligt via Arminlabs, bad jag om en intervju för att lära mig mer.

Dessutom var jag nyfiken på att få mitt eget blod undersökt, trots att jag redan vet om att jag lider av Lyme-borrelios. Men många läkare har berättat om att deras patienter har co-infektioner som Babesia, Bartonella (kattklössjukan) Ehrlichia (fästingfeber) och Rickettia som kan överföras med fästingar och att det dessutom finns många opportunistiska infektioner som patienter med Lyme-borrelios verkar dra på sig eftersom deras immunförsvar försvagats. 

Men först och främst ville jag ställa frågor om Lyme-borrelios, eller borrelia som det oftast kallas. Jag frågade Leona om att hennes test var så avancerat att det kunde upptäcka närvaron av de olika former av Borreliabakterien som kan finnas i våra kroppar. Hon förklarade att den mest kända formen av borreliabakterien är den mycket tunna och korkskruvsformade spiroketens. Den kan förvandla sig till andra former som “round bodies”. Att kalla dem cystor är en felbenämning, men det gör många. De uppför sig som sporer eller cystor, efter som de är dolda former, de är icke reaktiva och persisterande livsformer av bakterien, som kunnat visa sig senare åter omvandla sig till spiroketer under vissa förutsättningar.

I undersökningar med elektronmikroskop, hade Leiona observerat att round bodies också har bihang som kallas flageller, som spiroketformen av bakterien använder sig av för att skruva sig framåt, och det syns att de är ihopsnurrade under ett cellmembran. Tidigare antog de flesta forskare att det inte fanns något cellmenbran runt borrelians “round bodies”, det det kan vara därför de inte letat efter identiteten på dessa cellmembran.

Cellmembranet på den vanliga livsformen, spiroketen, har blivit mycket bra beskrive under årtionden med forskning och många ytproteiner har identifierats på ytan. De har fått namn som Outer Surface Protein A, (OspA), och OspB, OspC osv. Ett protein som sitter längst fram på sprioketen kalls Decorin Binding Protein, och det finns många andra på ytan av denna långa spiralformade bakterie. Men tidigare har ingen undersökt proteinerna på ytan av “round bodies”.

Faktum är att varje “round body” på borrelia har sitt eget ytprotein jämfört med spiroketen. Dessa ytproteiner på “round bodies” fungerar som antigen som orsakar en specifik reaktion från vårt immunsystem som är annorlunda än den reaktion spiroketen framkallar.

Ett antigen är bara namnet på en molekyl, alltid ett protein, som immunsystemet känner igen som något som inte borde få finnas där, något som orsakar skada och inflammation. 

Så vårt fantastiska immunsystem börjar bilda mycket specifika skyddsproteiner som kan stoppa dessa antigen, och de kallar man för antikroppar. Som motgift mot ett gift, har vi antikroppar som svarar på ett antigen. De celler som gör antikropparna finns i blodet och i lymfvätskan, och de kallas B celler. (jag använder den här frasen för att minnas vad de gör - B cells Beat the Bugs genom att producera anti-Bodies).

Andra vita blodkroppar i immunsystemet i blodet kallas T celler. De gör inga antikroppar- men de är verkligen viktiga eftersom de bestämmer vad B cellerna skall göra. Vi kommer att höra mer om T cellerna när vi ser på Elispot-testet under vårt samtal med Armin.

Leona berättade att det finns antikroppar i borreliapatienternas blod som ingen har studerat förrän nu, efter som de inte känner till vilka egenskaper antigenen på cellmembranet ho “round bodies” har för att stimulera bildningen av dessa antikroppar.. Det är klokt att leta efter de antikroppar dessa antigen stimulerar bildningen av, eftersom vissa patienter har fler “round bodies” i blodet än spiroketer.

Leona berättad för mig att hon hade fått förfrågningar om sina tester från CDC (Centres for Disease Control and Prevention) och att NIH (National Institutes of Health) i Amerika, och även från Hälsodepartementet i Finland. Jag bad henne att visa mig hur hon gjorde proteinerna för testkiten, men hon sade att det är en del av affärshemlighet, och samtidigt berättade hon att hon har fyra patentansökningar som är kopplade till metodologin. Två faktagranskade forskningspublikationer (1,2) bekriver hur hon upptäckt den ovanligt användbara informationen om “round bodies” och hur hon utfört testerna.

Bastestet i Tickplex är riktat mot  Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, och Borrelia garinii, inklusive persisterande former för alla tre. Det kan även identifiera de antikroppstyper som uppkommer akut och kallas IgM och de antikroppar som blir kvar i blodet än längre tid och kallas IgG.

Testet Tickplex Plus passar människor som misstänker att andra patogener orsakar deras djukdom; kanske efter behandlingar mot Borrelia som misslyckats och som har symtom som talar  för en komplex infektion. De patogen som man letar efter är Babesia, Bartonella, Ehrlichia och Rickettia. Även opportunistiska infektioner som Coxsackievirus, EBV, Humant parvovirus B19, Mycoplasma fermentans och Mycoplasma pneumoniae täcks. Båda dessa tester är validerade med CE och märkta IVD och akrediterade efter den medicinska standarden ISO13485:2016.

Leona förklarar att valideringen av ett tredje test, Tickplex Premium, pågår, och bör vara tillgängligt nästa vår. Valideringen har kommit långt, men hon förklarade att eftersom den täcker på många patogen, och förmågan att upptäcka varje enskilt patogen måste valideras separat, tar valideringsprocessen längre tid än för Basic och Plus testerna. Tickplex Premium kommer att inkludera många andra patogener som är fästingburna som Tick-borne Encephalitis Virus (TBE), Brucella, Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus och Chlamycia trachomatis och även andra.

Valideringen av Tickplex teknologin som stöddes av den finska regeringen deltog 1100 patienter och 200 friska kontroller utfördes för att utröna hur bra Tickplex Plus fungerade. Sensitiviteten var 95% och specificiteten 98%. Det var vida överlägset de bästa resultat som FSI har sett rörande infektionssjukdomar som orsakats av fästingar (3.)

Testet ger mycket för pengarna, eftersom till och med bastestet letar efter många fler antikroppar än de som används av laboratorier som är anslutna till regeringen eller Natioinal Health service. Kostnarden för Tickplex plus är ungefär £ 450 - men tänk på vad det skulle kosta att betala för separata tester för tio olika bakteriearter, och dessutom tre Borreliaarter. Faktum är att fästingar bär på multipla infektioner, och då är det förnuftigt att testa för olika patogener samtidigt. Hon förklarade att man utför positiva och negativa tester med en maskin, som mäter den optiska densitetn för alla antikroppar som visar sig som en cirkulär punkt. I punkten på testplattan har en hög optisk densitet, indikerar det en kraftig infektion, så alla Tickplex tester är inte bara kvalitativa utan också kvantitativa.

Armin Schwarzbach utför redan Tickplex testerna vid Arminlabs, så därför vände jag mig till honom för att fråga om kostnaderna för patienten kommer att minska? Han svarade att i tyskland finns det strikta regler runt prissättningen av medicinska tester, och man får inte gå under vissa tröskelvärden. Kostnaden för att betala välutbildade forskare och laboratorietekniker, och att upprätthålla den högsta nivån på laboratoriestandard är mycket hög, och de tyska myndigheterna är noggranna med att behålla denna standard. Exempelvis ackrediterades Arminlabs sommaren 2017 till högsta möjligha nivå internationell under DAKKS tyska standard komitte - och det kostade Arminlabs 50 000€ att betala alla de olika experter som fick besöka laboratoriet för att ispektera dem. Den fulla ackreditationen kallas DIN EN ISO 15189. Det betyder att alla aspekter av laboratoriets verksamhet och alla procedurer anses uppnå den högsta möjliga kvalitet.

Jag frågad honom varför han erbjuder en annan sorst test, som kallas Elispot, för diagnos av Lyme-borrelios och för vissa av co-infektionerna, när nu Leona´s tester var så bra! Hans svar bör patienter med Lyme-borrelios känna till.

Han förklarade att vissa patienter som är smittade med fästingburna patogener har B celler som är så skadade av infektionerna att de inte längre kan producera antikroppar, eller så produceras de med jämna mellanrum i små mängder. Det betyder att de kommer att bli “seronegativa”, och det är ett stort problem för patienter med fästingburna sjukdomar eftersom de blir feldiagnosticerade som att de inte har någon infektion. Inte ens de bästa antikroppstesterna kommer att finna några antikroppar i blodet eftersom det inte finns några antikroppar där!

Jag passade även på att fråga honom om han kommer att använda de nya tester som tar patienternas urin och använder “nanotrap” teknologi - och han svarade att han inte vill använda sig av dem eftersom de bara letar efter ett antigen, Osp-A och det har visat sig vara ett protein som varierar mycket, så patienterna kommer att få mycket olika former av det i blodet, och testet kan visa sig bli falskt negativt.

Seronegativitet, när inga antikroppar finns i blodet, är en situation där T-cellerna blir viktiga - eftersom det är dessa celler som förmår B cellerna att göra antikroppar och det är en större chans att de inte blivit totalt skadade av infektionen. Elispot testen är utvecklad för att se hur T cellerna fungerar hos patienten. Den producent som Armin anlitar förser laboratoriet med Elispot testplattor, och kan upptäcka olika infektioner, och de används av dussintals laboratorier och sjukhus runt om i Europa, inklusive 21 hälos och forskningscentra i UK (inklusive Proton Down). Företaget med detta utmärkta internationella rykte är Autoimmun Diagnostika GmbH (elispot.com).

T-cellerna förmår B cellerna att göra antikroppar genom att sända ut kemikalier som kallas Gamm interferoner, och Elispot testerna är utformade för att vara tillräckligt känsliga för att upptäcka aktiviteten hos en enda T cell som producerar Gamma interferon i varje blodprov. För vissa patienter är det så att det fortfarande finns en möjlighet att deras T celler är i ett vilostadium, men skönheten med ett T cellstest är att när Gamma Interferoner upptäcks, kan man inte bestrida att patienten har en pågående infektion. Armin förklarade att möjligheten för falska positiva svar är mycket liten. Elispot testerna för Borrelia har utvärderats för sin känslighet och i verkligheten är de dubbelt så sensitiva som de borrelia tester som används i NHS: laboratorierna i UK, en kombination av ELISA och Western Blot (2 tier test) som används i UK kan ha sin sensitivitet så låg som 22% och det är den metod NGS använder för de flesta patienter. Elispot Lyme tester har en sensitivitet på åtminstone 84%, och i praktiken når man oftast högre nivåer. I tyskland är det ungefär 20 olika laboratorier som erbjuder Elispot, både för Borrelia burgdorferi såväl som för andra typer av infektioner och virus som Elispot har utvecklats för.

Armin underströk hur viktigt det är att minnas att Lyme borrelios bör vara en klinisk diagnos. Borrelio är inte en laboratoriediagnos. Laboratorietester finns för att stödja kliniska misstankar på borrelia, där utbildade specialister använder symtom och differentialdiagnoser tillsammans med en konsultation där man möter patienten och går igenom hela sjukdomshistorien.

Jag frågade Armin om hans Elispot tester täcks av den tyska sjukförsäkringen och han försäkrade mig om att det största försäkringsbolaget som har 8 miljoner tyskar som kunder definitivt betalar för Elispot tester. 

Jag frågade honom hur patienter kan få sina blodprover levererade till honom i tid, dvs kan proverna försämras under transporte, till exempel från skottland till tyskland? Han förklarade att proven där blodet tas innhåller kemikalier som bevarar integriteten på blodkropparna i upp till 5 dygn. Trots det är det säkrast om proverna sänds i början av veckan. Resultaten brukar vara klara inom 7-14 dagar. “Måste patienterna se till att inte ha tagit antibiotika när deras blodprov tas?” frågade jag honom. - och han sade att det är bäst att sluta ta dem en vecka innan blodprovet tas. En vecka bör vara tillräcklig tid för de flesta antibiotika att hinna lämna kroppen.

Jag tackade Leona och Armin, och det avslutade min intervju med två eminenta och hårt arbetande forskare, som var vänliga att svara på mina frågor med stort tålamod, och lägga sitt gårda arbetsschema åt sidan några minuter. Patienter i UK bör vara medvetna om att även om att hur noggranna och vetenskapligt korrekta tester dessa än är, så är det bara ett fåtal läkare i UK som erkänner deras värde, och läkare i allmänhet kommer inte att acceptera provsvar från utlandet. Många männskor har valt dessa tester för att skaffa information om sig själva, och vissa har funnit läkare som är villiga att inkludera dessa tester i sina evalueringar. Saker måste förändras, och de kommer att göra det, och  när läkare och överläkare har satt sig ner och vidareutbildad sig om komplexet Lyme Borrelios.

Denise Longman MSc

December 2017

References

1. Pleomorphic forms of Borrelia burgdorferi induce distinct immune responses.

Merilainen L et al Microbes Infect. 2016 (7-8): 484-95

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27139815

2. Morphological and biochemical features of Borrelia burgdorferi pleomorphic forms.

Merilainen L. et al Microbiology 2015 161(Pt 3):516-27

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25564498

3. TICKPLEX - what it tests for and how the study was conducted

http://fsi-sverige.se/nyheter/tickplex-what-it-tests-for-and-how-the-study-was-conducted

 

Ytterligare läsning:

The outer surface proteins of Lyme disease borrelia spirochetes stimulate T cells to secrete interferon-gamma

(IFN-gamma): diagnostic and pathogenic implications.

Forsberg P. et al, Clin Exp Immunol. 1995 Sep;101(3):453-60.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7664493

Lyme neuroborreliosis: evidence for persistent up-regulation of Borrelia burgdorferi-reactive cells secreting

interferon-gamma.

Wang W.Z. et al, Scand J Immunol. 1995 Dec;42(6):694-700.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8552994

An Enhanced ELISPOT Assay for Sensitive Detection of Antigen-Specific T Cell Responses to Borrelia

burgdorferi.

Jin C. et al, Cells. 2013 Sep 13;2(3):607-20

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24709800

www.elispot.com

https://www.aid-diagnostika.com/kits/elispot-assay/t-zell-assay/komplett-kit/komplett-kit-elsp5510-lymespot/

VIRAS: http://counsellingme.com/VIRAS/VIRAS.html

Observera:

Denna frågestund om blodprover utfördes med vetskapen om att sökandet efter antikroppar eller respons från immunceller hos patienter med Lyme borrelios  aldrig kan vara så definitivt som när man använder sig av direkta testmetoder där man letar efter själva bakterien. Tester med odling av bakterier från patienternas blod eller vävnader är den gyllene standarden för att bevisa att det finns en pågående infektion, men de är inte särskilt tillgängliga för patienter i Europa .  Tester som söker efter DNA från bakterier i blodprov eller i vävnader kan också vara definitiva, men det återstår att bevisa om de är tillräckligt sensitiva i praktiken. Arminlabs är inte det enda laboratoriet som testar Lyme-borrelios i tyskland, och i Europa finns det många andra, inklusive folkhälsoinstitut och oberoende organisationer. Författaren skulle vara glad att få gör intervjuer med andra forskare som vill ställa upp och beskriva och förklara sina tester och diagnosmetoder för Lyme borrelios komplexet.